Validation and Mechanistic Studies of Novel Compounds for Polycystic Kidney

Het doorontwikkelen van stoffen die op basis van een uitgebreide analyse van 2000 stoffen geselecteerd zijn als potentiële medicijnen die cystegroei kunnen vertragen, maar niet schadelijk zijn voor de cellen. Het toepassen van een combinatie van analyses om het meest effectieve medicijn te selecteren en inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme.

De erfelijke aandoening cystenieren (ADPKD) is een veelvoorkomende oorzaak van nierfalen. Een kenmerk van de aandoening is de vorming van vele met vocht gevulde blazen (cysten) in de nieren. De eerste cysten ontstaan vaak rond het 20e levensjaar en nemen gedurende het leven in aantal en in grootte toe wat uiteindelijk resulteert in nierfalen rond het 50e tot 60e levensjaar. Recent is een medicijn, Jinarc (Tolvaptan), op de markt gebracht dat de verergering van cystevorming kan vertragen. Echter, niet alle patiënten komen voor dit medicijn in aanmerking en naast cystegroei-remmende eigenschappen heeft het ook nadelige bijwerkingen. De ontwikkeling van nieuwe medicijnen voor cystenieren is daarom van groot belang. Het grote probleem is dat de signalering in cyste-epitheel (cellen van de buitenbekleding van cysten) zeer complex is, waardoor het effect van een medicijn niet altijd goed te voorspellen is. De onderzoeksgroep heeft daarom een uitgebreide analysemethode opgezet waarbij cysten gekweekt kunnen worden door cellen in een speciaal daarvoor opgezette 3-dimensionale omgeving te laten groeien (fenotypische screeningsmethode). Deze methode is al gebruikt voor het analyseren van een grote serie medicijnen ('high-throughput') om medicijnen te identificeren die cystegroei kunnen vertragen. Een zestal medicijnen wordt geselecteerd om verder te onderzoeken. De verwachting is dat een multidisciplinaire aanpak met een combinatie van analyses geschikt is om het meest effectieve medicijn te selecteren en inzicht te krijgen in het werkingsmechanisme. Dit project zal gebruik maken van: - experimenten met modelsystemen - gedetailleerde moleculaire analyses van behandelde cellen en weefsels - computeranalyses van de chemische structuren van de medicijnen Als de onderzoekers een veelbelovende therapeutische strategie vinden, dan zullen zij een start maken met het inventariseren van de mogelijkheden om medicijnen in de kliniek te testen. Het uiteindelijke doel is een nieuw medicijn voor cystenieren ontwikkelen dat beter werkt, minder bijwerkingen heeft en/of in combinatie met Jinarc te gebruiken is. Vraagstelling: 1. Bepalen van de effectiviteit van de zes geïdentificeerde medicijnen in verschillende modelsystemen. 2. Ontrafelen van de aangrijpingspunten van de medicijnen op de moleculaire veranderingen (signaalroutes) in de cellen van cystenieren.

Het grote probleem is dat de signalering in cyste-epitheel zeer complex is, waardoor het effect van een medicijn niet altijd goed te voorspellen is. De onderzoekers hebben daarom een uitgebreide analysemethode opgezet van gekweekte (cyste)cellen van mens en muis, die ze, in een speciaal daarvoor opgezette 3-dimensionale omgeving, kunnen laten uitgroeien tot cysten in reactievaatjes (fenotypische screeningsmethode). Deze methode is gebruikt voor het analyseren van een grote serie medicijnen, om medicijnen te identificeren die cystegroei kunnen vertragen. Een aantal medicijnen werd geselecteerd voor verder onderzoek. Echter, niet alle medicijnen bleken effectief toen ze in proefdieren werden getest.
Een veelbelovend medicijn is Salsalate, een door de FDA goedgekeurd geneesmiddel dat veilig gedurende lange tijd kan worden ingenomen. In proefdieren toonde het langer behoud van nierfunctie aan en lijkt de combinatie met Jinarc nog net iets effectiever te zijn.
Door een multidisciplinaire aanpak en het toepassen van een combinatie van analyses van behandelde cellen en weefsels hebben de onderzoekers meer inzicht gekregen in het werkingsmechanisme. Daarvoor hebben ze een aantal verbeterde protocollen en strategieën toegepast, zoals humane cystekweek, korte behandeling van proefdieren en verschillende moleculaire analyses die worden geïntegreerd. Dit resulteerde in belangrijke inzichten die uiteindelijk de kans op een klinische trial vergroten en brengen ons dichter bij het uiteindelijke doel: een nieuw medicijn voor cystenieren met betere functie, minder bijwerkingen, en/of in combinatie met Jinarc kan worden gebruikt.

Soort: Onderzoek met menselijk en dierlijk materiaal, dieronderzoek; fundamenteel/toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: Cystenieren (ADPKD), organoïds, fenotypische screening, medicijnen, werkingsmechanismen