Unlocking the metabolomic fingerprint of nephronophthisis as a therapeutic target

Het doel van het onderzoek is om beter te begrijpen hoe DNA-schade in niercellen bijdraagt aan het ontstaan en de progressie van nefronoftise (NPH) bij kinderen. Onderzoekers hopen daarmee aanknopingspunten te vinden voor gerichte behandelingen die dit proces kunnen vertragen of stoppen.

Junior Talent grant. Nefronoftise (NPH) is een zeldzame, erfelijke nierziekte die al op jonge leeftijd (vaak rond het dertiende jaar) leidt tot nierfalen bij kinderen. De ziekte veroorzaakt cysten en littekenweefsel in het laagje cellen dat de nierbuisjes van de nieren bekleedt (het nierbuis-epitheel). Daardoor gaat steeds meer nierweefsel kapot. De meeste kinderen met nefronoftise zijn ongeveer 6 jaar als ze voor het eerst bij de nefroloog komen. Hun nieren blijven achteruit gaan tot er nierfalen ontstaat, gemiddeld rond het 13e levensjaar. De enige beschikbare behandelingen zijn op dit moment dialyse of transplantatie.
De ziekte wordt veroorzaakt door genetische mutaties, waarbij met name het NPHP1-gen een belangrijke rol speelt. In ongeveer de helft van de gevallen is zo’n mutatie in het NPHP1-gen terug te vinden. Onderzoekers willen te weten komen hoe DNA-schade in de niercellen bijdraagt aan het ontstaan en de progressie van nefronoftise. Ze willen het ziekteproces doorgronden en aanknopingspunten vinden voor toekomstige, gerichte behandelingen.
Een centrale hypothese van dit onderzoek is dat bij nefronoftise de reactie op DNA-schade verstoord is waardoor schade zich ophoopt. Dit leidt tot veranderingen in de stofwisseling van de niercellen en zorgt ervoor dat bepaalde celprocessen zoals celdood of ciliaverlies – verlies van de trilhaartjes die belangrijk zijn voor celcommunicatie – worden beïnvloed, wat bijdraagt aan de achteruitgang van de nierfunctie.
Door gebruik te maken van zogenoemde 'mini-nieren' of tubuloïden, die uit patiënturine worden gekweekt, kan het onderzoek in het laboratorium plaatsvinden zonder invasieve procedures. Deze mini-nierbuisjes bevatten cellen die zich gedragen zoals de niercellen van patiënten met nefronoftise, en stellen de onderzoekers in staat om de vroege stadia van de ziekte na te bootsen en te bestuderen.
Onderzoekers gaan de stofwisselingsprocessen in gezonde en zieke nierbuisjes gedetailleerd vergelijken om het specifieke metabolische profiel van nefronoftise te achterhalen. Door DNA-schade in de gezonde tubuloïden aan te brengen, kunnen ze observeren of dezelfde ziektekenmerken ontstaan, wat meer inzicht geeft in de oorzaak-gevolgrelaties binnen het ziekteproces. Een bijkomend inzicht uit dit onderzoek zijn mogelijk ook nieuwe biomarkers die gebruikt kunnen worden voor vroegtijdige diagnose. Dit is zeer waardevol omdat genetische tests op dit moment voor maar de helft van de patiënten uitsluitsel geven. Het uiteindelijke doel is om stofwisselingsroutes te identificeren die met medicijnen kunnen worden beïnvloed om nefronoftise te vertragen of zelfs te stoppen.