Understanding the role of MBL and associated molecules in the pathophysiology of renal I/RI

Meer inzicht krijgen in de rol van het complementeiwit MBL en gerelateerde factoren bij het ontstaan van ischemie-reperfusieschade bij niertransplantatie. Uiteindelijk de kwaliteit van getransplanteerde nieren verbeteren, deze langer laten functioneren en de gezondheid en kwaliteit van leven van nierpatiënten bevorderen.

Vanwege het tekort aan donornieren zijn de criteria voor donatie in de afgelopen jaren verruimd. Het is op dit moment bijvoorbeeld ook mogelijk om nieren van oudere donoren of donoren met een hartstilstand te transplanteren. Een nadelig gevolg is dat het probleem van ischemie-reperfusieschade (IR-schade) is toegenomen. IR-schade is de weefselschade die ontstaat aan een donororgaan als gevolg van de tijdelijke afsluiting van zuurstof en voedingsstoffen tijdens de transplantatieprocedure. Herstel van de bloedtoevoer, de zogenaamde reperfusie, resulteert paradoxaal genoeg in nog meer beschadiging van het orgaan. Studies hebben laten zien dat vroege schade aan een donornier nadelige effecten heeft op het functioneren van de nier op de langere termijn. Op dit moment zijn er echter geen therapieën om het proces van IR-schade te beïnvloeden.
Het is bekend dat het complementsysteem, een belangrijk onderdeel van het aangeboren afweersysteem, een rol speelt bij het ontstaan van IR-schade. Eerdere studies van de onderzoeksgroep suggereren dat ontvangers met een hoge concentratie van het complementeiwit 'Mannan-binding lectin' (MBL) in het bloed, een slechtere transplantaatoverleving hebben op de langere termijn. Het wegvangen van MBL kan mogelijk bescherming bieden tegen het ontstaan van IR-schade.
De verwachting is dat dit project meer inzicht geeft in de rol van MBL bij het ontstaan van IR-schade. Voor het ontrafelen van de achterliggende mechanismen zullen de onderzoekers ook eiwitten bekijken waarmee MBL een complex vormt. De resultaten van dit project zijn belangrijk voor vervolgonderzoek naar veelbelovende therapieën om IR-schade bij niertransplantatie te beperken. Het is bemoedigend dat er al een aantal geneesmiddelen met een complementremmende werking beschikbaar is voor bepaalde patiëntengroepen. Het uiteindelijke doel is de kwaliteit van getransplanteerde nieren te verbeteren en deze langer te laten functioneren.
Vraagstelling:
1. Ontrafelen van de moleculaire samenstelling van ziekteverwekkend MBL.
2. Bepalen van het mechanisme van MBL-gemedieerde beschadiging van cellen.
3. Ontwikkelen van strategieën die het ontstaan van MBL-gemedieerde schade kunnen remmen.

De onderzoekers hebben aangetoond dat in weefselkweek met een menselijke nier tubulus epitheel cellen, het MBL alleen schadelijk is in combinatie met andere eiwitten. Een set van geassocieerde eiwitten is geïdentificeerd, maar geen enkele daarvan kon vooralsnog het schadelijke effect verklaren. Hierbij is in detail bestudeerd op welke manier MBL aan deze cellen kan binden en gevonden dat binding zelfs resulteert in een actieve opname van het MBL. In aanvullende proefdierexperimenten werd gevonden dat het beschermende effect van het remmen van MBL afhankelijk was van de gebruikte stam. In sommige ratstammen was er wel een complete remming van MBL, maar geen beschermend effect op de nierschade als gevolg van ischemie-reperfusie. Dit heeft belangrijke implicaties voor het extrapoleren van de data, en onderschrijft dat mogelijk een patiënt-specifieke oplossing gevonden moet worden voor dit proces dat optreedt tijdens transplantatie.

Soort: Onderzoek met cellijnen en menselijk materiaal, dieronderzoek; fundamenteel, niet-klinisch
Onderwerp: Complementsysteem, MBL, ischemie-reperfusieschade, transplantatie