Tubular complement binding as target of intervention in proteinuria

Het screenen van heparineachtige stoffen op hun capaciteit de werking van het complementsysteem (onderdeel van de aangeboren afweer) te remmen in de nierbuisjes. Uiteindelijk het vinden van een nieuwe wijze van behandelen van de gevolgen van proteïnurie (eiwitverlies met de urine), een veelvoorkomend kenmerk van veel nierziekten.

Proteïnurie (eiwit in de urine) komt voor bij de meeste nierziekten en is een sterke voorspeller voor achteruitgang van de nierfunctie. De huidige behandelingen zijn echter niet in staat om proteïnurie en schade aan cellen van de nierbuisjes te stoppen.

Uit vooronderzoek van de onderzoeksgroep blijkt dat tijdens proteïnurie bepaalde complementfactoren (eiwitten van het complementsysteem, een onderdeel van de aangeboren afweer) kunnen binden met oppervlaktemoleculen van cellen in de nierbuisjes (heparansulfaten). Dit is een belangrijke stap in het ontstaan van een ontstekingsreactie en een mogelijke oorzaak van de achteruitgang van de nierfunctie op termijn door proteïnurie.

Verder lijken bepaalde heparineachtige stoffen in staat te zijn om deze binding van complementfactoren en activatie van het complementsysteem te blokkeren, zonder de werking van de natuurlijke remmer van complementreacties (factor H) te belemmeren. Het gaat om verbindingen die de bloedstolling niet remmen (een eigenschap van heparine).

De hypothese van dit project is dat behandeling met geselecteerde heparineachtige stoffen de schade in de nierbuisjes ten gevolge van proteïnurie kan voorkomen en het verlies van de nierfunctie door proteïnurie kan remmen.

Vraagstelling:
1. Selecteren van heparineachtige stoffen die effectief complementactivatie remmen, maar niet de bloedstolling, in cellijnen van de nierbuisjes. Screenen van een groot aantal van deze verbindingen.
2. Karakteriseren van de effectiviteit van de geïdentificeerde heparineachtige stoffen voor het blokkeren van de lectin-route van het complementsysteem.

Het complementsysteem (onderdeel van de aangeboren afweer) speelt mogelijk een rol bij de kwalijke gevolgen van proteïnurie door binding van complementfactoren aan oppervlaktemoleculen van cellen in de nierbuisjes (heparansulfaten). Dit onderzoek had als doel om heparineachtige stoffen te screenen op hun capaciteit om de werking van het complementsysteem te remmen.

De resultaten van het onderzoek tonen aan dat verschillende heparineachtige stoffen inderdaad krachtige remmers van het complementsysteem zijn. De meeste heparineachtige stoffen waren in staat om alle drie de signaalroutes van de complementactivatie te remmen, zowel in het bloed als in niercellen.
Bepaalde heparineachtige polysaccharides bleken in staat om de activatie van de alternatieve complement signaalroute te remmen door de binding tussen heparansulfaat en properdine te blokkeren. In bepaalde gevallen was dit mogelijk zonder de natuurlijke remmer van complementreacties (factor H) te belemmeren. Properdinebindende polysaccharides waren ook in staat om de klassieke en de lectin-signaalroute te blokkeren.

Daarnaast hebben de onderzoekers enkele heparineachtige oligosaccharides geïdentificeerd die zeer specifiek de lectin-route van complement kunnen blokkeren. De specifieke remming van deze signaalroute gebeurde via een sterke remming van de activiteit van de MASP-1/2 serine proteases, enzymen die aan het begin van de lectin-route staan. Heparine bleek in staat om de binding tussen MASP-2 en heparansulfaat tegen te gaan.

De onderzoekers voorzien mogelijkheden voor met name de kleine oligosaccharides in de behandeling van proteïnurie bij nierziekten met een sterke betrokkenheid van de lectin-signaalroute.

Soort: Cellijnen, dieronderzoek; toegepast, niet-klinisch.
Onderwerp: Proteïnurie, complement, nierbuisjes (tubulaire epitheelcellen), heparansulfaten, heparineachtige verbindingen.