Toward TheRaPeutiCs: Understanding and targeting deleterious podocyte signaling processes

Verklaren van de rol van het calciumkanaal TRPC6 op podocyten in glomerulaire nierziekten. Het onderzoeken van de effecten van het blokkeren van TRPC6. Uiteindelijk het vinden van nieuwe vormen van behandeling van glomerulaire nierziekten.

Kolff Senior Postdoc Beurs.

Kenmerken van glomerulaire nierziekten zijn schade aan de glomeruli (nierfiltertjes), eiwitlekkage in de urine en het ontstaan van nierfunctieverlies door glomerulosclerose (verbindweefseling). Onderdeel van het proces is het ontstaan van schade aan de podocyten, niercellen die de organisatie en structuur van een nierfilter vormgeven. Het ionkanaal TRPC6 maakt instroom van calciumionen in podocyten mogelijk, wat nodig is voor de regulering van belangrijke cellulaire processen. Toename van TRPC6 in de membraan van podocyten speelt een belangrijke rol in het ontstaan van de schade aan podocyten. Het proces versterkt zichzelf waarschijnlijk zelf: verhoogde activiteit van TRPC6 leidt tot meer instroom van calciumionen, wat een signaalroute in de cel activeert die de expressie van TRPC6 verder verhoogt (calcineurine/NFAT signaalroute). De hypothese luidt dat dit proces centraal staat bij de ontwikkeling van podocytschade en dat andere inmiddels opgehelderde schadelijke signaalroutes aan TRPC6 zijn gekoppeld. Remming van dit mechanisme kan een nieuwe vorm van behandeling van podocytschade en eiwitlekkage bij glomerulaire nierziekten opleveren. Het onderzoek probeert aangrijpingspunten voor zo'n therapie te vinden in deze signaalroute.

Vraagstelling.
1. Wordt de TRPC6-calcineurine/NFAT signaalroute geactiveerd door cathepsinL- en heparanase-gemedieerde beinvloeding van het aan TRPC6 gebonden eiwit syndecan?
2. Is het mogelijk de podocytschade te remmen met medicatie die zich op de signaalroute richt? Sildenafil (Viagra) en TRPC6-blokkers.
3. Wat zijn de effecten van het uitschakelen van de aanmaak van TRPC6 in de podocyt? Induceerbaar podocyt-specfiek TRPC6 knockout-muismodel.

In dit onderzoek zijn er nieuwe connecties ontdekt tussen een aantal processen die betrokken zijn bij podocytschade enerzijds, en het TRPC6-gemedieerde signaaltransductieproces anderzijds. Dit kan in de toekomst weer leiden tot identificatie van aangrijpingspunten voor nieuwe therapieën. De onderzoekers toonden aan dat specifieke blokkade van TRPC6 door bepaalde remmende middelen schade aan gekweekte podocyten kan voorkomen. Helaas zijn deze middelen nog niet geschikt om bij de mens te testen. Dat specifieke uitschakeling van het TRPC6 kanaal een zinvolle strategie is hopen de onderzoekers ook binnenkort te bewijzen in een genetisch gemodificeerd muismodel, waarin specifiek in de podocyt de aanmaak van het TRPC6 kanaal naar wens uitgeschakeld kan worden. Dit model werd in dit project ontwikkeld en kan van onschatbare waarde zijn bij zowel het verder in kaart brengen van de rol van TRPC6 bij de werking en beschadiging van de podocyt en van TRPC6 als doelwit van nieuwe therapie. Daarnaast lieten de onderzoekers zien hoe Sildenafil (oftewel Viagra®) aanwezigheid en activiteit van TRPC6 in gekweekte podocyten remt, en nierfilterschade en eiwitverlies in de urine voorkomt.

Concluderend bevestigen de resultaten de hypothese dat de schadelijke processen waarbij TRPC6 is
betrokken beïnvloed kunnen worden, met minder nierfilterschade tot gevolg. Dit brengt nieuwe therapieën voor de behandeling van podocytschade en glomerulaire ziekten concreet dichterbij.

soort: dieronderzoek; fundamenteel/toegepast niet-klinisch
onderwerp: glomerulonefritis, niercellen: podocyten, calciumkanaal TRPC6, calcineurine/NFAT