Toll-like receptors drive tubular repair by regulating Wnt expression and epithelial morphogenesis

Het bepalen van de rol van ontstekingsreceptoren, die onderdeel uitmaken van het aangeboren afweersysteem, in nierschade en nierherstel.

Schade aan het tubulusepitheel (de cellen van de nierbuis) tijdens acute nierschade kan leiden tot de ontwikkeling van chronische nierziekten en kan verergeren tot eindstadium nierfalen. Ischemie-reperfusie schade (IRS) is een vaak voorkomende vorm van acute nierschade en een belangrijke risicofactor voor het functioneren van een getransplanteerde nier op de korte en lange termijn. Volledig herstel van het tubulusepitheel is daarom een belangrijk therapeutisch doel om chronische vormen van nierschade na een episode van ischemische schade te verminderen. De studie zal een nieuw aspect onderzoeken van de ontstekingsreactie die optreedt na schade en die betrekking heeft op het latere weefselherstel.
Voorstudies hebben het belang aangetoond van bepaalde eiwitten die een rol spelen in het aangeboren afweersysteem – de zogenaamde Toll-like receptoren (TLR) - voor de activering van de ontstekingsreactie gedurende IRS. Ontdekt werd dat defecte TLR-expressie de instroom van ontstekingscellen naar de beschadigde nier beperkt. Dit suggereert dat blokkering van TLR-signalering een nieuw type geneesmiddel kan opleveren dat ontsteking en schade van het nierweefsel beperkt. Er zijn mogelijk twee tegengestelde rollen voor TLRs, namelijk de vertaling van weefselbeschadiging in een ontstekingsreactie zoals hierboven genoemd, maar daarnaast een rol in weefselherstel. In een muismodel voor IRS bleek de uitschakeling van TLR2 en -4 te leiden tot een vertraging van het herstel van het tubulusepitheel. Omdat beide TLRs op het tubulusepitheel en ontstekingscellen zitten, kan de aanwezigheid van TLRs op beide celtypen een rol spelen tijdens weefselherstel. Macrofagen zijn ontstekingscellen waarvan bekend is dat ze weefselherstel kunnen bevorderen door het uitscheiden van zogenaamde morfogenen, waartoe de Wnt eiwitten behoren. Uit nieuwe data blijkt dat Wnt expressie verlaagd is in muizen die geen TLR4 tot expressie brengen en dat de Wnt signaleringsroute in het tubulusepitheel verlaagd is. De onderzoekers willen de rol van TLRs onderzoeken op expressie van Wnt en nierweefselherstel.
Gedurende het project werd duidelijk dat het beoogde muismodel niet voor handen was. In plaats daarvan is besloten om naast de TLR ook de rol van NLRX1, een andere aan TLR verwante receptor, in nierschade en herstel te bestuderen.

Patroonherkenningsmoleculen (pattern recognition receptors), waaronder TLR4 en NLRX1 zijn ontstekingsreceptoren. De resultaten van deze studie tonen aan dat beide moleculen aanvullende functies vervullen die geen directe relatie hebben met ontstekingsreacties. In macrofagen, TLR4 reguleert zowel ontstekingsprocessen als expressie van eiwitten die een rol spelen in weefselherstel, zoals Wnt7b.

De onderzoekers hebben ontdekt - in een muismodel voor ischemie-reperfusie schade - dat NLRX1beschermt tegen schade aan mitochondria (intracellulaire organellen die energie beschikbaar maken door oxidatie van glucose) en sterfte van nierbuiscellen en macrofagen. Verlies van NLRX1 in de nierbuiscellen resulteert in schade aan de nierbuiscellen tijdens ischemie-reperfusie schade.
In macrofagen lijkt verlies NLRX1 te resulteren in een toename van de expressie van TGF-ß1, een eiwit dat fibrose bevordert. Er lijkt dus een verschil te zijn in de werking van NLRX1 tussen nierbuiscellen en macrofagen: in nierbuiscellen remt het oxidatieve stress en celschade, in macrofagen voorkomt het pro-fibrotische signalering.

Voor zover bekend is NLRX1 het eerste patroonherkenningsmolecuul dat een beschermende rol speelt als beschadiging van nierweefsel optreedt. Deze studie geeft een nieuw inzicht in de functie van NLRX1 en suggereert een direct verband tussen een receptor van het aangeboren immuunsysteem en controle van de mitochondriale functie.

Farmaceutische remming van ontstekingsprocessen waarbij TLR4 en NLRX1 betrokken zijn kunnen negatieve effecten hebben in de behandeling van nierschade. Ze zouden daarom nauwlettend gevolgd moeten worden om ongunstige uitwerkingen in weefselschade of -herstel te voorkomen.

Soort: dieronderzoek.
Onderwerp: ontstekingsreceptoren, patroonherkenningsmoleculen, nierschade, ischemie-reperfusie schade, nierherstel, moleculaire mechanismen.
soort: dieronderzoek