The role of iron in progression of proteinuric tubulointerstitial injury in an experimental model for focal segmental glomerulosclerosis: mechanisms and interventions

Het verklaren van de rol van ijzer in de progressie van chronische nierschade en het testen van het verminderen van ijzer in de nieren om de nierschade te remmen. Uiteindelijk nieuwe vormen van behandeling van chronische nierziekte (m.n. FSGS, focale segmentale glomerulosclerose).

Kolff Startup Postdoc Beurs

FSGS (focale segmentale glomerulosclerose) is een belangrijke oorzaak van chronische nierziekte bij kinderen en volwassenen en leidt frequent tot nierfalen. Een verhoogde uitscheiding van eiwit in de urine (proteïnurie) is de belangrijkste voorspellende factor voor progressie van nierziekten en doelwit van de behandeling (m.n. ACE-remmers). Die behandeling schiet echter meestal te kort. Het mechanisme waardoor proteïnurie tot nierschade leidt is nog onvoldoende bekend om specifieke nieuwe behandelingsvormen te kunnen ontwikkelen.

Eén van de manieren waarop proteïnurie nierschade zou kunnen veroorzaken is de stapeling van ijzer in de nier waardoor in de nierbuisjes verhoogde blootstelling aan ijzer ontstaat en uiteindelijk weefselschade (tubulair-interstitiële schade). Verhoogde concentraties en neerslag van ijzer in de tubuli is gevonden in diermodellen en bij patiënten met chronische nierziekte. Recente studies met diermodellen suggereren dat het verminderen van de ijzerblootstelling kan beschermen tegen nierschade. De hypothese luidt dat ijzer een belangrijk rol speelt in verergerende nierschade bij proteïnurie en dat het verminderen van de ijzerstapeling in de tubuli de nierschade remt. Dit kan gebeuren door ijzerbindende medicatie (chelatietherapie), vermindering van ijzer in het dieet, of door het remmen van eiwitten die bij de opname van ijzer betrokken zijn.

Vraagstelling
1.Hoe ontstaat bij FSGS stapeling van ijzer in de tubuli? Wat is het effect van het remmen van de ijzerstapeling? (siRNA-knockout van ijzeropname-eiwitten in een FSGS-diermodel).
2.Wat is de invloed van ijzer op progressie van nierschade? Hoe groot is het beschermende effect van het remmen van ijzer? (Chelatietherapie in een FSGS-diermodel).

Met behulp van diermodellen met proteïnurie is onderzocht hoe ijzer in de nieren ophoopt en in hoeverre dit bijdraagt aan nierschade, om te bepalen of ijzerstapeling een doelwit voor nieuwe therapie kan zijn. IJzer hoopt op in de distale tubili waarschijnlijk als gevolg van een verhoogde reabsorptie door de NGAL receptor en afwezigheid van effectief ijzertransport door een gebrek aan ferroportin.

IJzerstapeling in de nier komt grotendeels uit de systemische circulatie. Toch is het niet wenselijk om ijzerstapeling in de nier te voorkomen door de totale hoeveelheid ijzer in het lichaam te verminderen, omdat voldoende ijzer noodzakelijk is voor belangrijke lichaamsfuncties bij nierschade, zoals het immuunsysteem. Ook is een bepaalde hoeveelheid ijzer essentieel voor structuren en processen in de nier. Daarom is het belangrijk om manieren te vinden om enkel het te veel aan ijzer wat in de distale nierbuizen ophoopt, weg te vangen.

Zowel ACE-remming als chelatietherapie zijn in staat om de ijzergehalte in de nier en nierschade te verminderen, alhoewel deze effecten niet behouden bleven na het stoppen van de behandeling. Dit suggereert dat de verwijdering van overtollig ijzer in de nier een succesvol alternatief is om proteïnurie te verminderen. Echter, langdurige ijzer chelatie kan problematisch zijn vanwege nefrotoxiciteit. Chelatie-gerelateerde nefrotoxiciteit is gerelateerd aan te weinig ijzer in de proximale tubuli.

Remming van de NGAL receptor kan een aangrijpingspunt zijn om ijzerlevels in de distale tubuli tegen te gaan. Verder onderzoek naar manieren om ijzerstapeling specifiek in de distale buizen te beperken, zonder de processen waarbij ijzer noodzakelijk is aan te tasten, is noodzakelijk om inzicht te krijgen in hoeverre lokale ijzerstapeling bijdraagt aan nierschade en dit in de toekomst als therapiemogelijkheid gebruikt kan worden.

Soort: dieronderzoek; fundamenteel/toegepast niet-klinisch
Onderwerp: FSGS (focale segmentale glomerulosclerose), ijzer, tubulo-interstitiële schade