The microvasculature in Acute Kidney Injury, a possible therapeutic target?

Het ophelderen van de rol van het angiopoietine/Tie2-systeem, dat de stabiliteit van de kleine bloedvaten onderhoudt, in het optreden van acuut nierfalen bij kritisch zieke patiënten. Onderzoeken of ingrijpen op de verlaging van Tie2 de ontwikkeling van AKI kan verminderen of stoppen. Uiteindelijk het vinden van een gerichte behandeling van acuut nierfalen.

Kolff Junior Postdoc Beurs

Acuut nierfalen (acute kidney injury, AKI) treedt vaak op bij patiënten die behandeld worden op de Intensive Care (IC). Als patiënten AKI ontwikkelen is de kans op overlijden hoog. Daarnaast is er een grote kans het ontwikkelen van chronische nierschade. Het mechanisme van AKI is nog niet goed verklaard en naast ondersteunende behandeling is er geen medicijn voorhanden om AKI te voorkomen of te behandelen.

Eén van de oorzaken van AKI is ontsteking en lekkage van de kleinste bloedvaten in de nier, waardoor ontstekingscellen en vocht uit de bloedvaten treden en het nierweefsel binnendringen. Eerder onderzoek geeft duidelijke aanwijzingen dat een van de regulatoren van ontsteking en lekkage, het angiopoietine/Tie2-systeem, verstoord is in kritisch zieke patiënten. Het angiopoietine/Tie2-systeem speelt een belangrijke rol bij het behoud van de kwaliteit van de bloedvaten en het ontstaan van ontsteking en lekkage in de bloedvaten. Angiopoietines binden aan de beschermende Tie2-receptor. De hoeveelheid receptoren is verlaagd bij kritisch zieke patiënten.

De hypothese is dat de verstoring van Tie2 de onderliggende oorzaak is van schade aan de kleinste bloedvaten in de nier en daarmee een factor in de ontwikkeling van AKI in kritisch zieke patiënten. Dit onderzoek maakt gebruik van bloed van kritisch zieke patiënten en nierbiopten van patiënten met AKI die zijn overleden op de IC. In een diermodel hebben de onderzoekers getest of het behoud van de Tie2-receptor AKI kan verminderen of stoppen.

Vraagstelling.
1. Hoe is de Tie2-receptor veranderd in patiënten met AKI en shock?
2. Is het behouden van een goede bloedstroom in de bloedvaten van de nier een belangrijke factor voor het behoud van de Tie2-receptor bij shock?
3. Kan het remmen van de transcriptiefactor NFkB in endotheelcellen de vermindering van Tie2-receptoren voorkomen?

Binnen dit Kolff project hebben de onderzoekers ontdekt dat het oplosbare Tie2 verhoogd was in het bloed van IC patiënten, terwijl in de nier zelf een duidelijke daling van Tie2 te zien was. De resultaten van experimenten in celkweeksystemen laten zien dat er instabiliteit ontstaat in het angiopoietine/Tie2-systeem wanneer er geen bloedstroming over de bloedvatwandcellen in kweek is. Dit geeft aan dat verstoringen in de doorstroming van kleine bloedvaten, zoals bij kritisch zieke patiënten vaak het geval is, het angiopoietine/Tie2-systeem in disbalans kan brengen.

Vervolgens is in proefdieren onderzocht of bepaalde medicijnen kunnen zorgen voor behoud van de Tie2-receptor in de bloedvaten in de nier tijdens een kritieke toestand. Met behulp van de toegediende middelen bleek dit helaas niet mogelijk te zijn. Het is daarom op dit moment niet aanbevolen om deze klasse van ontstekingsremmende geneesmiddelen in de kliniek in te zetten om de bloedvaten in de nier van IC patiënten te beschermen.

Toekomstig onderzoek zal zich richten op het ontdekken van medicijnen die hetangiopoietine/Tie2-systeem kunnen stabiliseren, maar ook op het vinden van nieuwe aangrijpingspunten voor geneesmiddelen in de kleinste bloedvaatjes . Het uiteindelijke doel van de onderzoeksgroep is om AKI bij kritisch zieke patiënten te voorkomen of te behandelen en daarmee een beter en gezonder leven voor patiënten met AKI te bereiken.

Soort: onderzoek met menselijk materiaal; fundamenteel/toegepast, klinisch
Onderwerp: acute nierschade (AKI), endotheelcellen, angiopoietine/Tie2-systeem