The dynamics of YAP/TAZ regulated signaling in tissue regeneration and renal cystic disease

Het verklaren van de rol in cystenieren (PKD) van de eiwitten YAP/TAZ (onderdeel van bij PKD verstoorde signaalroutes). Het zoeken naar middelen om YAP/TAZ te beïnvloeden en daarmee de PKD te remmen. Uiteindelijk een nieuwe vorm van behandeling van PKD.

ADPKD (autosomaal dominante polycysteuze nierziekte, cystenieren) is een frequente nierziekte. Het is een erfelijke aandoening (1 op 1.000) waarbij met vocht gevulde blazen, cysten, in de nieren (nierbuisjes) ontstaan. De nierziekte ontwikkelt zich langzaam over de jaren en leidt op middelbare leeftijd tot nierfalen. Verantwoordelijk zijn mutaties in de genen voor de eiwitten PC1 en PC2, die essentieel zijn voor de ontwikkeling en structuur van de nieren. ADPKD kent geen effectieve behandeling, wel zijn er verscheidene middelen in studie (o.a. vasopressine V2-receptor-remmers en somatostatine-analogen).

Signaalroutes in de cellen zijn belangrijk voor de regulering van belangrijke processen zoals ontsteking, afweer en celdeling. Bij ADPKD is een netwerk van meerdere signaalroutes verstoord. In vooronderzoek bleek de activiteit van de Hippo-signaalroute veranderd, Hippo begrenst de ontwikkelingsgrootte van een orgaan en is betrokken bij weefselherstel. De verstoring bij PKD is zichtbaar aan de stapeling in cellen van de nierbuisjes van YAP, een bij Hippo en andere signaalroutes betrokken eiwit (dat indirect het aflezen van bepaalde genen in het DNA bevordert). De hypothese luidt dat middelen gericht op YAP (en het verwante TAZ) geschikt zijn om ADPKD te remmen.

Vraagstelling
1. Wat is de rol van YAP/TAZ in PKD? Expressie in PKD-muismodel en cellijnen?
2. Met welke middelen is de Hippo-signaalroute via YAP/TAZ te beïnvloeden?
3. Wat voor effect hebben de geselecteerde middelen op PKD in een PKD-diermodel?

Voor het onderzoek naar YAP en TAZ in ADPKD zijn in dit project niercellijnen en 3D-cysteuze structuren ontwikkeld. Bovendien zijn normale en cysteuze weefsels geanalyseerd. Uit de resultaten blijkt dat YAP en TAZ beide tot expressie komen in de nieren met deels overlappende expressiepatronen, afhankelijk van de positie in de nierbuis. In bepaalde mate compenseren de eiwitten elkaar, wat suggereert dat de eiwitten in de niercellen overlappende en unieke functies hebben. In gevorderde cysten is de positie van YAP en TAZ veranderd. Medicijnen die cystegroei verminderen kunnen dit proces vertragen.

Over het algemeen is de expressie van YAP dynamischer en verandert meer tijdens vordering van de ziekte in vergelijking met TAZ. Daarentegen blijkt het verminderen van YAP in een muismodel voor PKD niet effectief te zijn om PKD progressie te vertragen. Mogelijk heeft dit te maken met het TAZ compensatiemechanisme.

Verstoring van de regulator van YAP en TAZ, het eiwit Fjx-1, beschermt de cystenieren tegen nierfalen en vertraagt de vorming van littekenweefsel. Het exacte mechanisme is niet duidelijk en meer onderzoek is nodig om het moleculaire mechanisme te ontrafelen. Uiteindelijk kan dit inzicht leiden tot nieuwe behandelingen, voornamelijk voor de progressieve fase van de ziekte.

Soort: Fundamenteel/toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: ADPKD (cystenieren), YAP, TAZ, cystegroei