TASKFORCE: Targeting Accelerated Senescence in Kidney Fibrosis: Opportunities for Regeneration and CurE

Het ontrafelen van de rol van versnelde celveroudering in chronische nierziekten en het identificeren van aangrijpingspunten en biomarkers voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingsmogelijkheden om celveroudering te stoppen.

- Onderzoeksgroep 1: prof. dr. Roel Goldschmeding, UMC Utrecht, Afdeling Pathologie en prof dr. Roos Masereeuw, Universiteit Utrecht, Farmaceutische Wetenschappen
- Onderzoeksgroep 2: prof. dr. Rafael Kramann, RWTH Aachen Universiteit, Afdeling Nefrologie
- Onderzoeksgroep 3: prof. dr. Ewout Hoorn, Erasmus MC (Rotterdam), Afdeling Interne Geneeskunde

Chronische nierziekten nemen toe, met name onder ouderen. Dit heeft een negatieve impact op de kwaliteit van leven en brengt hoge zorgkosten met zich mee. Bij chronische nierziekten treedt vaak verlittekening (nierfibrose) op. Dit is bindweefselvorming in de nieren als gevolg van nierschade en leidt uiteindelijk tot nierfalen. Ondanks dat er therapeutische behandelingen zijn voor patiënten met chronische nierziekten, is er nog geen specifieke behandeling die nierfibrose en nierfunctieverlies stopt.

De hypothese van dit consortiumproject is dat nierschade een versnelde celveroudering in de nier veroorzaakt. De verouderde niercellen gaan vervolgens niet dood, maar scheiden wel stoffen uit die omringende cellen beschadigen. Uiteindelijk leiden deze processen tot ontstekingsreacties en verlittekening van de nier. Hierbij stapelen schadelijke afvalstoffen zich verder op waardoor de nierveroudering verder versneld wordt. Deze vicieuze cirkel beschadigt niet alleen de niercellen, maar uiteindelijk ook andere cellen.

Dit consortium zal het verouderingsproces in niercellen bestuderen. Hiertoe zijn er vier onderzoeksdoelen opgesteld die in vier werkpakketten (WP) onderzocht zullen worden:
1. Identificeren van structurele en functionele eigenschappen die kenmerkend zijn voor de plaats in het lichaam waar de verouderende cellen zich bevinden en de rol van deze cellen (WP1).
2. Identificeren van de rol van schadelijke afvalstoffen (uremisch toxines) als aandrijvers voor veroudering van niercellen bij chronische nierziekten (WP2).
3. Testen van senolytica voor chronische nierziekten (WP3).
4. Identificeren van biomarkers in de urine voor het bepalen van de mate van veroudering in de nieren en de selectie van patiënten die in aanmerking zouden kunnen komen voor senolytica (WP4).

In WP1 worden nierbiopten van patiënten met vijf verschillende nierziekten genomen. Hiermee wordt onderzocht welke stoffen precies door welke verouderde niercellen gemaakt worden. Deze stoffen en niercellen vormen een profiel van kenmerken voor versnelde veroudering van de nier. Met behulp van deze profielen kunnen de meest representatieve celkweek- en diermodellen met nierschade worden geselecteerd waarmee verder onderzoek naar de werking van medicijnen mogelijk is.

In WP2 wordt de rol van de schadelijke afvalstoffen die bij nierfalen ophopen in het bloed onderzocht. De onderzoekers vermoeden dat deze afvalstoffen de verlittekening direct aanwakkeren en daarmee bijdragen aan nierschade. Om dit mechanisme in detail te kunnen bestuderen is er behoefte aan modelsystemen die een voorspellend karakter hebben voor de nierpatiënt. Daarom zal een dergelijk systeem ontwikkeld worden.

Het model dat ontwikkeld is in WP2 zullen de onderzoekers in WP3 gebruiken om experimentele middelen (senolytica) tegen celveroudering te testen. Senolytica doden specifiek de verouderde cellen zonder dat de normale cellen aangetast worden, waardoor verlittekening en nierschade worden verminderd. De senolytica die in deze kweken de meest veelbelovende resultaten geven worden vervolgens gevalideerd in diermodellen.

In WP4 wordt onderzocht of de stoffen die verouderde niercellen uitscheiden ook in de urine terechtkomen. Als dit zo is, dan biedt dit een unieke mogelijkheid om verouderingsprocessen in de nier te bestuderen zonder een nierbiopt te hoeven nemen. Het consortium zal urine van patiënten met chronische nierschade onderzoeken.
Vervolgens wordt urine van proefdieren met chronische nierschade onderzocht om te beoordelen of veranderingen in het nierweefsel ook in die urine terug te vinden zijn. De markers van veroudering in de urine kunnen vervolgens worden gebruikt om nierschade beter te behandelen en verder nierfunctieverlies te voorkomen. In de toekomst kunnen de biomarkers het mogelijk maken om patiënten te selecteren die in aanmerking komen voor antiverouderingsmedicijnen.

Soort: fundamenteel-toegepast, klinisch; in vitro 3D-humane celkweek, diermodel, humaan
Onderwerp: celveroudering, fibrose, biomarkers, senolytica, uremische toxines