Targeting of heparanase 1 activity by heparanase 2 in glomerular diseases

De potentie van HPSE2 als HPSE1-remmer evalueren. De identificatie van nieuwe HPSE1-remmers, die het afweersysteem niet stimuleren, is vereist om albuminurie en nierschade goed te kunnen behandelen. Dit kan leiden tot de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor patiënten met diabetische nefropathie en glomerulonefritis.

Een kenmerk van het overgrote deel van aandoeningen aan het nierfilter, waaronder diabetische nefropathie en glomerulonefritis, is een verminderde expressie van heparansulfaat en albuminurie (eiwitverlies in de urine). Heparansulfaat is een sterk negatief geladen suikermolecuul in het nierfilter. De oorzaak van een verminderde expressie van heparansulfaat is een verhoogde activiteit van glomerulaire hepanarase 1 (HPSE1), een enzym dat heparansulfaat afbreekt. Remming van de HPSE1 activiteit kan albuminurie en nierschade verminderen. Momenteel zijn er op heparine-gebaseerde HPSE remmers in ontwikkeling. Deze hebben echter als nadeel dat ze door middel van activatie van macrofagen (via ‘Toll-like’ receptoren) ontstekingsreacties opwekken.

In recente onderzoeken is aangetoond dat HPSE2 de activiteit van HPSE1 kan remmen, zonder het afweersysteem te stimuleren. Deze remming verloopt via twee mechanismen: (i) HPSE2 concurreert met HPSE1 voor de binding aan heparansulfaat; (ii) HPSE2 gaat binding aan met HPSE1.

De hypothese is dat remming van de HPSE1-activiteit door HPSE2 een veelbelovende behandeling is om albuminurie en nierfalen te behandelen. De onderzoekers zullen de expressie van HPSE2, en remming van HPSE1 door HPSE2 in de nier van diermodellen voor nierontsteking en diabetes bepalen.

Vraagstelling:
1. Het evalueren van de regulatie van de expressie en de beschikbaarheid van HPSE2.
2. Karakterisering van muizen waarbij HPSE2 ontbreekt.
3. Testen van de potentie van behandeling met HPSE2 bij diabetische nefropathie en glomerulonefritis.

De aanwezigheid van HPSE2 in de nier is afgenomen in diermodellen voor nierontsteking en diabetes, terwijl de hoeveelheid HPSE2 in de urine is toegenomen. Tevens laten diermodellen een verhoogde HPSE1 activiteit in de nier zien. Dit kan verklaren waarom er in deze diermodellen zoveel eiwit in de urine (proteïnurie) zit waardoor de dieren binnen 1 maand na de geboorte overlijden. Zoals de onderzoekers verwachtten zorgt behandeling met (stukjes) HPSE2 in deze diermodellen voor behoudt van de nierfunctie. In vervolgonderzoek zullen de onderzoekers de onderliggende mechanismen van nierbescherming door HPSE2 verder bekijken. Ook onderzoeken ze de mogelijkheden om een klinische studie op te zetten waarin nierpatiënten en patiënten met sepsis worden behandeld met (stukjes) HPSE2 eiwit.

Soort: dieronderzoek; fundamenteel/toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: diabetische nefropathie, glomerulonefritis, heparanase 1 (HPSE1), heparanase 2 (HPSE2)