Targeting a novel paracrine signaling pathway between glomerular endothelium and podocytes to treat glomerular injury

Op de korte termijn bepalen of het zinvol is om de nieuwe middelen Riociguat en Cinaciguat in patiënten met nierfilterschade en proteïnurie te testen. Indien dit het geval is, kan er in een vervolgproject een test plaatsvinden met een klinische studie bij patiënten. Op de lange termijn kan dit leiden tot een nieuwe behandeling voor patiënten met nierfilterschade en proteïnurie.

De nieren filteren het bloed, halen afvalstoffen en het teveel aan zouten en water uit het bloed. Het filteren van het bloed gebeurt in de nierfilters. Bij dat filteren horen grote deeltjes, zoals bloedcellen en eiwitten, in het bloed te blijven. Wanneer de nierfilters beschadigen lekken grote deeltjes, zoals eiwitten, naar de urine. Schade aan het nierfilter is het voornaamste probleem bij primaire nierziekten zoals focale segmentale glomerulosclerose (FSGS), IgA nefropathie en membraneuze glomerulopathie. Daarnaast is schade aan het nierfilter ook een probleem bij nierschade als gevolg van bijvoorbeeld hoge bloeddruk of suikerziekte. Eiwitverlies in de urine wordt proteïnurie genoemd. Proteïnurie is de belangrijkste voorspeller van chronische nierschade en toekomstig nierfunctieverlies. Het verminderen van proteïnurie remt de achteruitgang van de nierfunctie.
Dit onderzoek richt zich op de interactie tussen twee belangrijke celtypen in het nierfilter: de endotheelcel die de binnenbekleding van het nierfilter vormt en de podocyt die de buitenkant van het nierfilter bekleedt. De afgelopen jaren is duidelijk geworden dat deze cellen met elkaar communiceren en daarmee het nierfilter in goede conditie houden. Gaat er iets mis in deze communicatie, dan kan dit tot nierfilterschade en proteïnurie leiden.
Stikstofoxide (NO) is een gas dat geproduceerd wordt door endotheelcellen. Ook is NO van cruciaal belang voor de gezondheid van endotheelcellen. NO kan echter ook effect hebben op andere cellen in de omgeving van de endotheelcel. Zo activeert NO in omringende cellen het sGC enzym waardoor de boodschapperstof cGMP vormt. Deze stof remt het calciumkanaal TRPC6, waardoor er minder calcium de cel in stroomt. Te veel calcium dat via TRPC6 de cel in stroomt is schadelijk.
Uit eerder onderzoek blijkt dat schade aan de endotheelcel leidt tot een lokaal tekort aan NO. Ook blijkt dat in muizen wiens endotheelcellen geen NO maken de podocyten en het nierfilter sneller beschadigen. Daardoor kan het calciumkanaal TRPC6 dus actiever worden, waardoor er meer calcium de cel in stroomt. Uiteindelijk zorgt dit voor schade aan de podocyt en het nierfilter. Op basis van deze gegevens denken de onderzoekers dat endotheelcellen in het nierfilter NO maken die de naburige podocyten gezond houden.
Er zijn recent geneesmiddelen op de markt gekomen die het sGC enzym kunnen stimuleren (Riociguat en Cinaciguat). Als de communicatie tussen endotheelcellen en podocyten met behulp van NO inderdaad belangrijk is voor een gezond nierfilter, dan kunnen deze middelen een gunstig effect hebben. Bij ziekten van het nierfilter, waarin de beschadigde endotheelcel onvoldoende NO produceert, kunnen deze middelen wellicht het effect van NO nabootsen en herstellen.

Vraag/Doelstellingen:
1. Bevestigen dat endotheelcellen en podocyten in het nierfilter met elkaar communiceren via NO.
2. Onderzoeken of NO en de nieuwe middelen Riociguat en Cinaciguat schade aan gekweekte podocyten voorkomen.
3. In een diermodel van nierfilterziekten bekijken of Riociguat en Cinaciguat nierschade kan behandelen. Daarnaast uitzoeken hoe goed deze middelen werken in vergelijking met en toegevoegd aan de huidige standaardbehandeling.

Soort: fundamenteel onderzoek, cel en dier
Onderwerp: nierfilter, podocyt, stikstofoxide, calciumkanaal