Targeted eradication of senescent cells protects young and old kidneys against renal ischemia-reperfusion injury

Het ontrafelen van de rol van senescent cellen op de nierfunctie voorafgaand en na IRS, en de effecten van de verwijdering van deze cellen in normaal verouderende nieren. Daarnaast meer inzicht in de mechanismen waardoor veroudering een negatieve invloed heeft op de uitkomst van transplantatie. Uiteindelijk een betere overleving van nieren van oudere donoren.

Om het tekort aan donornieren op te vangen zijn de leeftijdscriteria voor orgaandonoren verruimd, waardoor het ook mogelijk is de nieren van oudere overleden donoren te transplanteren. Behalve een kortere levensduur zijn deze nieren ook gevoeliger voor ischemie- reperfusieschade (IRS). Dit is de schade aan het orgaan die optreedt als gevolg van zuurstofgebrek tussen de uitname van het orgaan bij de donor en het aansluiten ervan op de bloedsomloop van de ontvanger. Ouderdom van het donororgaan is hiermee een belangrijke risicofactor voor het slechter functioneren van een transplantaat.

Een mogelijke verklaring is dat in oude organen het aantal cellen dat niet meer kan delen toeneemt (cellulaire senescence). Senescent cellen scheiden ontstekingseiwitten uit die de nierfunctie negatief beïnvloeden. In oude nieren zijn al veel sensescent cellen aanwezig, en waarschijnlijk ontstaan er meer senescent cellen in situaties van stress, zoals bij IRS. Mogelijk kunnen nieren van oudere donoren niet of minder goed van IRS herstellen.

De hypothese is dat het verwijderen of uitschakelen van senescent cellen in nieren van oudere donoren leidt tot een betere weerstand tegen IRS. In vooronderzoek zijn modellen ontwikkeld waarmee het mogelijk is om het optreden van senescence bij verouderende nieren en na IRS goed te kunnen onderzoeken. Daarnaast is een model ontwikkeld dat senescent cellen kan verwijderen en de nierfunctie kan verbeteren. Deze studie zal met behulp van deze modellen onderzoeken of het verwijderen of uitschakelen van senescent cellen in nieren van oudere donoren leidt tot een betere weerstand tegen IRS. Mogelijk kan dit de functie van de getransplanteerde nier gunstig beïnvloeden.

Vraagstelling:
1. Onderzoeken van de effecten van het ontstaan en de ontwikkeling van cellulaire senescence na IRS en de effecten van het verwijderen van senescent cellen op de ontstane schade.
2. Bepalen of het verwijderen van senescent cellen in nieren van oudere donoren voorafgaand en na IRS de tolerantie voor IRS kan verbeteren.

De onderzoekers hebben laten zien dat ischemie- reperfusieschade (IRS) cellulaire senescence veroorzaakt. Ook stijgen bij IRS enkele factoren die geassocieerd worden met senescence (interleukine-6 en CCL2).
Genetische verwijdering van senescente cellen in verouderde nieren verbetert de weerstand tegen IRS. Genetische verwijderen van senescente cellen na IRI zorgt bij jonge dieren voor een verbetering van de basale nierfunctie.
Aangemoedigd door deze resultaten hebben de onderzoekers vervolgens 3 senolytica getest. Dit is een groep nieuwe geneesmiddelen die senescente cellen mogelijk kunnen verwijderen. Van deze 3 geteste middelen blijkt er 1 (FOXO4-DRI peptide) de nieren van de oude dieren een beetje te beschermen tegen transplantatie schade (IRS). De onderzoekers weten nog niet waarom dit middel niet zo effectief is als genetische verwijdering van senescente cellen en waarom de andere senolytica (Navitoclax, Quercetin en Dasatinib) niet werken.
Er is meer onderzoek nodig naar het verwijderen van senescente cellen in oudere nieren om in de toekomst de functie van getransplanteerde nieren gunstig te beïnvloeden.

Soort: Cellijnen, dieronderzoek, fundamenteel, niet-klinisch
Onderwerp: Nieren van oudere donoren, senescence, ischemie-reperfusieschade (IRS), schadeherstel