Targeted delivery of antisense oligonucleotides to treat the inflamed glomerular endothelium

Het aantonen van de effectiviteit van een eiwit-oligonucleotide-complex dat gericht cellen in de nierfiltertjes binnengaat om de ontsteking bij glomerulonefritis te remmen. Uiteindelijk een nieuwe, gerichte behandeling van glomerulonefritis zonder bijwerkingen.

Ontsteking van de nierfiltertjes (glomerulonefritis) speelt een belangrijke rol bij het ontstaan van veel nierziekten en kan leiden tot nierfalen. Al 50 jaar is de behandeling gericht op het onderdrukken van het afweersysteem in het gehele lichaam met medicijnen die veel bijwerkingen hebben. Een behandeling die specifieker en effectiever de ontsteking in het nierfilter aanpakt, zonder bijwerkingen, zou een belangrijke vooruitgang zijn.

Het ontstaan van ontsteking van de nierfiltertjes verloopt via onder meer de activering van signaalstoffen en de verplaatsing van afweercellen door de bloedvatwanden in de nierfiltertjes heen. Een onderdeel daarvan is het 'vastklitten' van de afweercellen aan de vaatwand (adhesie) door de binding met specifieke eiwitten (adhesiemoleculen) op het endotheel (de cellen van de vaatwand).

In een eerder Nierstichting-onderzoek is een stukje eiwit (het hLF peptide) ontdekt, afkomstig van een lichaamseigen eiwit, dat goed in cellen van de nierfiltertjes kan binnendringen. Dit peptide kan worden verbonden met een antisense oligonucleotide (AON) tegen het ontstekingsmolecuul ICAM-1. (Een AON is een stukje genetisch materiaal dat gericht de vorming van een eiwit tegengaat). De hypothese luidt dat deze eiwit-oligonucleotide-complexen het 'vastklitten' van afweercellen aan de vaatwand in de nierfiltertjes onderbreken, en dat dit de ontsteking bij glomerulonefritis tegengaat. De studie moet in een muismodel aantonen dat dit werkt.

Vraagstelling:
1. Wat is de optimale samenstelling van het eiwitcomplex (hLF-peptide en AON tegen ICAM-1)?
2. Hoe werkt het mechanisme van de opname van het peptide in endotheelcellen van de nierbuisjes?
3. Wat is het effect van toediening van het eiwitcomplex op ontsteking van de nierbuisjes?4. In welke mate richt het eiwitcomplex zich ook op andere types endotheel?

Binnen dit project is onderzoek gedaan naar het specifiek afleveren van een eiwit-oligonucleotide-complex (hLF-peptide en antisense-oligonucleotide) in de nierfiltertjes om de ontsteking bij glomerulonefritis te remmen. Allereerst hebben de onderzoekers variabelen kunnen identificeren die belangrijk zijn voor een optimale samenstelling van het eiwitcomplex. Vervolgens is het mechanisme aangetoond van aflevering in de nieren.

Het hLF-peptide was in staat om effectief antisense-oligonucleotiden tegen het ontstekingsmolecuul ICAM-1 af te leveren in de nierfiltertjes in een muismodel. In nierfiltercellen resulteerde de aanwezigheid van het eiwitcomplex tot een remming van het ontstekingseiwit ICAM-1.

Met dit project is een belangrijke stap gezet naar een gerichte behandeling van glomerulonefritis. Een mogelijke vervolgstap is het testen van de eiwitcomplexen in muismodellen voor glomerulonefritis, waarna de weg open ligt om de behandeling te gaan vertalen naar patiënten.

Soort: cellijnen, dieronderzoek (muizen); fundamenteel/toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: glomerulonefritis, lactoferrine (hLF), antisense oligonucleotiden (AON), adhesie, ICAM-1