Scope change in vasculitis: the role of monocytes and macrophages in ANCA glomerulonephritis

Op korte termijn het bepalen of macrofagen in patiënten met ANCA vasculitis T-cel activatie en migratie veroorzaken. Indien dit het geval is, maakt dit macrofagen een nieuw therapeutisch aangrijpingspunt. Op lange termijn het ontwikkelen van een medicijn voor patiënten met ANCA vasculitis wat zich specifiek richt op macrofagen.

Junior Postdoc Grant

Anti-neutrofiel cytoplasmatische antilichamen (ANCA) vasculitis is een zeldzame auto-immuunziekte die de kleine bloedvaten in het lichaam beschadigt. De beschadigingen zitten vooral in de nier maar ook in het KNO-gebied en de longen. De functie van de kleine bloedvaten in de nier is het filteren van bloed. Dit wordt door de antistof ANCA aangetast, waardoor 25% van de patiënten met deze ziekte dialyse nodig heeft. Momenteel wordt ANCA vasculitis behandeld met medicijnen die het gehele afweersysteem onderdrukken zoals prednison, cyclofosfamide en rituximab. Deze medicijnen hebben veel bijwerkingen. Daarnaast lukt genezing niet altijd en zijn er veel patiënten met een klinisch rustige ziekte nog steeds extreem vermoeid. Ook blijft bij patiënten altijd een risico op recidief van de ziekte.
Er worden twee typen ANCA onderscheiden: PR3-ANCA en MPO-ANCA. Deze twee typen ANCA zorgen voor andere symptomen. Het is niet bekend hoe ANCA vasculitis precies ontstaat. Waarschijnlijk spelen witte bloedcellen een centrale rol. Witte bloedcellen zijn verantwoordelijk voor de verdediging van het lichaam tegen infecties. Er zijn verschillende typen witte bloedcellen waaronder neutrofielen, lymfocyten en monocyten.
Men denkt nu dat bij ANCA vasculitis de neutrofiele granulocyt een centrale rol speelt. De hypothese van de onderzoekers in dit project is dat de monocyt een centrale rol speelt. Een monocyt is een type witte bloedcel die uitgroeit tot een macrofaag. Monocyten verplaatsen zich vanuit het bloed naar de weefsels, groeien hier uit tot macrofaag en kunnen hier schade aanrichten. De antistof ANCA activeert deze bloedcellen en leidt tot de chronische vermoeidheidsklachten die patiënten (zelfs in remissie) vaak ervaren. Uit eerder onderzoek blijkt namelijk dat patiënten met een actieve ANCA vasculitis hogere concentraties van stoffen in het bloed hebben die niet bij gezonde mensen voorkomen en die geproduceerd worden door geactiveerde macrofagen. Ook blijkt uit onderzoek dat macrofagen bij ANCA vasculitis sterk geactiveerd zijn en leiden tot activatie van T-cellen. T-cellen zijn normaal gezien verantwoordelijk voor het opzetten van een zeer specifieke afweerreactie. De geactiveerde macrofagen zetten de T-cellen echter aan tot toegenomen migratie, vermoedelijk naar weefsels die beschadigd raken.
In dit onderzoek worden dertig patiënten met ANCA vasculitis met nierbetrokkenheid in remissie en 15 patiënten met actieve ziekte geïncludeerd.

Vraag/Doelstellingen:
1. Het onderzoeken van monocyten en macrofagen door bloed en nierbiopten te analyseren naar het gedrag van macrofagen. De activatie van macrofagen zal gerelateerd worden aan hoe patiënten zich voelen aan de hand van de SF-36 score, zowel bij actieve ziekte als bij ‘rustige’ ziekte (remissie).
2. Onderzoeken hoe macrofagen leiden tot T-cel activatie en migratie. Dit doen we door deze 2 cellen samen te kweken en te meten wat het effect op elkaar is.
3. Onderzoeken of macrofagen te remmen zijn door de stoffen die ze maken inactief te maken, of de macrofagen zelf direct te remmen met specifieke antistoffen.

In deze studie hebben onderzoekers bij patiënten met een vorm van bloedvatontsteking in de nieren (kleine vaten vasculitis, meer specifiek auto-immuunziekte ANCA vasculitis) gekeken naar twee soorten witte bloedcellen: monocyten en macrofagen. Uit vijf afgenomen nierbiopten zijn per biopt ongeveer 5000 levende afweercellen gehaald en geanalyseerd. Macrofagen zijn normaal gesproken belangrijk voor het opruimen van schade in het lichaam en voor het behoud van de orgaanfuncties. Maar bij auto-immuunziekten zoals ANCA vasculitis, kunnen deze cellen juist schade veroorzaken door littekenweefsel te vormen, wat de nierfunctie kan verminderen. De onderzoekers ontdekten een speciaal type macrofaag dat het eiwit osteopontine produceert, wat bijdraagt aan de vorming van littekenweefsel en verdere achteruitgang van de nierfunctie. Voorkomen van vorming van dit type macrofaag biedt mogelijk een behandeloptie bij vasculitis maar waarschijnlijk ook bij andere nierziekten.

Deze ontdekking is nieuw en biedt inzicht in hoe schade in de nieren ontstaat bij vasculitis. Dit kan helpen bij het ontwikkelen van nieuwe behandelingen die gericht zijn op het voorkomen van de vorming van dit soort macrofagen, niet alleen bij vasculitis, maar ook bij andere nierziekten. De studie vond plaats op een zeer gedetailleerd wetenschappelijk niveau en heeft geen directe invloed op de ziekte, maar kan wel de basis vormen voor toekomstige behandelingen.

Soort: fundamenteel onderzoek, humaan
Onderwerp: ANCA, vasculitis, monocyten, macrofagen, T-cel migratie, SF-36