Projectcode 14OKG19 Projectleider prof. dr. Ewout Hoorn Projecttype Kolff Organisatie Erasmus MC - Afd. Int. Geneeskunde, Nefrologie en Transpl. Toegekend bedrag € 400.000,00 Startdatum 1-03-2015 Looptijd 48 maanden Status Afgerond
Doel
Het beantwoorden van de vraag: waarom zijn patiënten met chronische nierschade gevoeliger voor zout in de voeding? Hiertoe zijn vijf nieuwe hypotheses geformuleerd. Door meer inzicht in de rol van zout bij nierschade is het uiteindelijke doel nierschade beter te voorkomen.
Samenvatting
Kolff Senior Postdoc Beurs
Het aantal mensen met nierschade neemt wereldwijd toe. Het wordt steeds duidelijker dat de hoeveelheid zout (natrium) in de voeding bijdraagt aan nierschade. Patiënten met nierschade zijn gevoeliger voor de hoeveelheid zout in de voeding: te veel zout verhoogt rechtstreeks de bloeddruk en leidt zo tot verergering van de nierschade. Daarnaast lijkt zout ook direct nierschade te veroorzaken. Te veel zout in de voeding is een risicofactor voor patiënten met chronische nierschade (CNS). Het onderliggende mechanisme is nog onduidelijk.
Normaal leidt zoute voeding tot minder zoutopname via de nierbuisjes (reabsorptie). De vraag is waarom dit mechanisme bij chronische nierschade verloren gaat. Het project gaat uit van vijf nieuwe hypotheses voor het ontstaan van zoutgevoeligheid bij nierpatiënten. Centraal staat het sterker vasthouden van zout door beschadigde nieren. De onderzoekers zullen kijken naar het effect van het renine-angiotensine-aldosteron systeem (RAAS) op de zoutopname via reabsorptie door de nierbuisjes. (Het RAAS is een regelsysteem dat de bloeddruk handhaaft). In zowel experimentele als patiëntgebonden studies wordt het volgende bestudeerd: het effect van nierschade op zoutopname, biomarkers in de urine voor zoutgevoeligheid, en verschillende behandelingen voor zoutgevoeligheid bij nierschade.
Hypothesen en vraagstelling.
1. Nierschade voorkomt dat zout in de voeding de afgifte van aldosteron remt. Veroorzaakt dit zoutgevoeligheid bij patiënten met chronische nierschade?
2. Zout in de voeding activeert de receptor voor aldosteron in de nier. Wat zijn goede biomarkers voor zoutgevoeligheid bij CNS-patiënten?
3. CNS activeert het RAAS in de nieren wat leidt tot meer zoutopname in de nierbuisjes (reabsorptie van natrium). Wat is effectiever: zoutbeperking in de voeding of remming van zoutopname met medicijnen?
4. Metabole acidose (het verzuren van het bloed) bij CNS-patiënten activeert het RAAS in de nieren en verergert zo de nierschade. Kan behandeling van metabole acidose nierschade voorkomen?
5. De afweeronderdrukkers cyclosporine en tacrolimus (calcineurineremmers, CNI) stimuleren zoutopname in de nierbuisjes via bepaalde transcriptiefactoren (HNF, hepatocyt nuclear factors) wat leidt tot zoutgevoeligheid na niertransplantatie. Stimuleren calcineurineremmers zoutopname via hepatocyt nucleaire factoren?
Conclusies
In dit onderzoeksproject zijn zowel de oorzaken als de behandelingen voor zoutgevoelige hypertensie bij chronische nierschade onderzocht. Chronische nierschade zorgt ervoor dat zoutkanaaltjes in de nier actief zijn. Dit heeft 2 oorzaken; het hormoon aldosteron en het directe effect van zout op de zoutkanaaltjes.
Vervolgens hebben de onderzoekers twee behandelingen met elkaar vergeleken; een zoutbeperkt dieet en medicijnen die de zoutkanaaltjes remmen. Beide behandelingen zijn buitengewoon effectief in het verlagen van de bloeddruk. Deze uitkomst verraste de onderzoekers omdat tot nu toe werd aangenomen dat zoutkanaalremmers vaak niet meer effectief zijn bij mensen met chronische nierschade. Ook na niertransplantatie ontwikkelen mensen vaak zoutgevoelige hypertensie, omdat zoutkanaaltjes geactiveerd worden door de afweeronderdrukkende medicijnen. Ook bij deze groep blijken de zoutkanaalremmers de bloeddruk te verlagen.
Zoutkanaaltjes worden in blaasjes in de urine uitgescheiden. Daarom hebben de onderzoekers ook een methode ontwikkeld om in de urine de activiteit van deze zoutkanaaltjes te meten.
Dit onderzoek heeft ervoor gezorgd dat zoutkanaalremmers direct kunnen worden ingezet in de behandeling voor zoutgevoeligheid bij nierschade. Ook kan het meten van de activiteit van zoutkanaaltjes in de urineblaasjes verder door ontwikkeld worden als diagnostische test.
Trefwoorden
soort: dieronderzoek, onderzoek met mensen; fundamenteel/toegepast, klinisch
onderwerp: zoutgevoeligheid bij nierpatiënten, RAAS, aldosteron-receptor, tubulair natriumtransport, acidose, HNF (hepatocyt nucleaire factoren)