Resolving the Podocyte injury responses in Membranous Nephropathy in Kidney organoids

Een model ontwikkelen van nierorganoïden om:

1 de schadeprikkels in podocyten na PLA2R-antistof binding op te helderen;
2. het potentieel van dit model te onderzoeken om de binding van andere (nog onbekende) antistoffen te onderzoeken

Creativity grant. De meest voorkomende oorzaak van het nefrotisch syndroom is de nierziekte membraneuze nefropathie (MN). Kenmerkend voor MN zijn antistoffen in het nierfilter. MN wordt dan ook als een auto-immuunziekte beschouwd: het afweersysteem maakt antistoffen tegen de podocyt, een speciale cel in het nierfilter. Beschadiging van podocyten leidt tot eiwitverlies.

In patiënten met MN worden vaak antistoffen tegen het podocyteiwit PLA2R gevonden. Het aantonen van antistoffen maakt het mogelijk de ziekte MN vast te stellen door middel van bloedonderzoek; een nierbiopsie is niet meer noodzakelijk. Bij ongeveer 25 procent van de patiënten kunnen geen PLA2R-antistoffen in het bloed worden aangetoond. Deze patiënten hebben andere antistoffen, een klein deel is bekend, maar er bestaan nog geen goede bepalingsmethoden. Patiënten met MN worden behandeld met afweeronderdrukkende middelen, die allemaal bijwerkingen hebben.

Hoewel er in de afgelopen 10 jaar een duidelijke vooruitgang is geboekt in het onderzoek naar MN zijn er nog veel onbeantwoorde vragen:
1. Hoe raken de podocyten door antistoffen beschadigd?
2. Welke antistoffen zijn aanwezig bij de 25 procent van de patiënten met MN zonder de al bekende antistoffen?
3. Zijn meer specifieke behandelingen mogelijk?

Recent hebben de onderzoekers aangetoond dat de podocyten in gekweekte mini-niertjes (zogenaamde nierorganoi¨den) veel lijken op de podocyten in de mens. De onderzoekers willen een MN-mininiertjesmodel ontwikkelen waarmee ze bovenstaande vragen kunnen beantwoorden.

Doelstelling 1: Podocyten in nierorganoi¨den worden blootgesteld aan PLA2R antistoffen van MN-patie¨nten. De schadeprikkels in de podocyt, na de blootstelling, worden met omics-analyses onderzocht. Vertaling naar de patiënten wordt uitgevoerd door analyse van de geïdentificeerde schadeprikkels in nierbiopten van MN-patie¨nten.

Doelstelling 2: Organoi¨den worden blootgesteld aan antistoffen uit patie¨ntplasma's van MN-patie¨nten die geen PLA2R-antistoffen hebben. De onderzoekers testen of er binding van antistoffen in het model gevonden kan worden, zodat in de toekomst de schadeprikkels na binding van deze antistoffen onderzocht kunnen worden. Er is een cohort beschikbaar met plasma en biopten van 47 MN-patiënten die negatief zijn voor PLA2R-auto-antilichamen.