Resolving the cell-specific actions of Stromal Derived Factor 1 in proximal tubular cell regeneration and microvascular integrity

Het onderzoeken van het belang van het signaaleiwit SDF-1 voor onderhoud en schadeherstel van weefsel van de nierbuisjes en de kleine bloedvaatjes in de nier. Uiteindelijk doel is de ontwikkeling van behandeling die de regeneratie van nierweefsel bevordert.

Schade aan de nierbuisjes (tubuli) en aan de kleine bloedvaatjes (microvasculatuur) in de nieren is kenmerkend voor zowel acute als chronische nierschade. Progressieve tubulaire schade leidt tot fibrose (vorming van bindweefsel) en uiteindelijk verlies van de nierfunctie. De nierbuisjes hebben het vermogen zich te herstellen door beschadigde cellen te vervangen. De bron van de nieuwe tubulaire cellen is nog niet duidelijk.In een eerdere studie toonden de onderzoekers aan dat bij tubulaire schade de nieuwe, herstellende cellen met name afkomstig zijn van de overlevende cellen van de proximale tubulus. Een overlevende tubuluscel verandert hierbij in een ander type cel, de 'scattered tubular cell', die in staat is de schade te repareren. Het eiwit SDF-1 (stromal-derived factor 1) lijkt van belang voor een goede conditie van de nierbuisjes en de microvasculatuur. De nier maakt bij nierschade meer SDF-1 aan. In een diermodel voor nierschade waarin de afbraak van SDF-1 wordt geremd, lijkt ophoping van SDF-1 nierschade te voorkomen en te herstellen. SDF-1 bindt aan zijn receptoren op niercellen, CXCR4 en CXCR7, wat de overlevingssignalen en reparatiesignalen doorgeeft.De hypothese is dat SDF-1 en zijn receptoren CXCR4\/CXCR7 van groot belang zijn voor het instandhouden en\/of het repareren van nierbuisjes en kleine bloedvaatjes in de nier tijdens nierschade.Vraagstelling1. Wat is de expressie van SDF-1\/CXCR4\/CXCR7 in gezonde menselijke nieren, bij nierziekte en in een diermodel van acute nierschade? 2. Wat is de rol van SDF-1\/CXCR4\/CXCR7 in de regeneratie van tubuluscellen? (Diermodel met acute nierschade).3. Wat is het belang van SDF-1 voor de conditie van de microvasculatuur in de nier?

Helaas zijn de onderzoekers er nog niet in geslaagd een efficiënte SDF-1 knock-out aan te tonen in de nierepitheel specifieke induceerbare SDF-1 knock-out muizen, wat een voorwaarde is voor verdere dierproeven met deze muizen. Daarom zijn de functionele studies met deze induceerbare knock-out muizen nog niet uitgevoerd.
De onderzoekers hebben de respons van proximale tubulaire cellen op SDF-1 in celkweek geëvalueerd. Ook vergeleken zij proximale tubulaire celproliferatie en KIM-1 expressie na I/R in PAX8-Cre/R26R/CXCR4 muizen en cre-controlemuizen. Er zijn geen duidelijke effecten waargenomen na SDF-1-behandeling in celkweek, noch hebben ze verschillen waargenomen in celschade en proliferatie in de muisstudie.
De morfologische studie van menselijke biopten en nefrectomieën gaf aan dat proximale tubulaire cellen fenotypische plasticiteit kunnen vertonen. Ten eerste karakteriseerden de onderzoekers STC als een celpopulatie met een specifieke locatie binnen de tubuli die een geheel ander transcriptie- en metabolisch profiel vertonen dan normale PTC. Ten tweede kunnen proximale tubulaire cellen transdifferentiëren in trilhaarcellen cellen.
Analyse van experimentele snel ontwikkelende glomerulonefritis en collapsing FSGS in wildtype en CD44 deficiënte muizen toonde aan dat CD44 vereist is voor proliferatie en migratie van pariëtale cellen in beide ziektemodellen.

soort: dieronderzoek, menselijk materiaal; fundamenteel, niet-klinisch
onderwerp: regeneratie, tubulaire schade, microvasculatuur, scattered tubular cell (STC), stromal-derived factor 1 (SDF-1)