Renal energy crisis in sepsis-associated kidney injury: relevance and therapeutic opportunities of sustaining renal mitochondrial function

Het voorkomen van acute nierschade tijdens sepsis door de mitochondriën te beschermen tegen uitval. Daarnaast de effecten van mitochondriële schade op de nierfunctie en overleving na sepsis ontrafelen. Uiteindelijk het ontwikkelen van een nieuwe therapie om het risico op nierschade en overlijden tijdens sepsis te beperken.

Kolff Junior Postdoc beurs Acute nierschade is vaak het gevolg van bloedvergiftiging, ofwel sepsis (ontstekingsreactie als gevolg van een infectie). Patiënten met acute nierschade veroorzaakt door sepsis hebben een fors verhoogd overlijdensrisico tijdens sepsis, maar hebben ook na sepsis een hoger risico op chronische nierschade en overlijden. Omdat niet goed bekend is hoe sepsis leidt tot nierschade, is de huidige behandeling beperkt tot antibiotica en ondersteuning van de bloedsomloop. Vooronderzoek heeft aangetoond dat uitval van mitochondriën, de 'energiecentrales' van de cellen, een belangrijke rol speelt in het ontstaan van nierschade. De oorzaken zijn een tekort aan energieproductie en de vorming van vrije zuurstofradicalen. Vrije zuurstofradicalen beschadigen het mitochondriële DNA in de nieren, wat mogelijk langdurige gezondheidseffecten kan opleveren. Toediening van extra zuurstof kan de productie van vrije zuurstofradicalen verder stimuleren. Aan de andere kant blijken winterslapers, die tijdens de winterslaap een lagere energieproductie hebben, beschermd te zijn tegen vrije zuurstofradicalen doordat ze waterstofsulfide (H2S) maken. De verwachting is dat H2S het ontstaan van acute nierschade tijdens sepsis kan remmen door de mitochondriën in de nier te beschermen tegen schade door vrije zuurstofradicalen. De resultaten van dit project kunnen meer inzicht geven in de rol van H2S in het ontstaan van nierschade. Op termijn kunnen deze bijdragen aan de ontwikkeling van een nieuwe therapie om de mitochondriën tijdens sepsis te beschermen en het risico op nierschade en overlijden te beperken. Daarnaast kan het meten van mitochondriële schade mogelijk helpen om patiënten te identificeren die een verhoogd risico lopen op complicaties, en tijdig maatregelen te kunnen nemen om dit risico te verlagen. Vraagstelling: Onderzoek in patiënten met sepsis en in muizen die geen H2S kunnen maken. 1.Ontrafelen van de rol van H2S in het ontstaan van nierschade. 2.Onderzoeken van de langdurige gezondheidseffecten (chronische nierschade, overlijden) als gevolg van schade aan mitochondriën in de nieren. 3.Bepalen of het beperken van toediening van extra zuurstof en het nabootsen van de effecten van H2S het ontstaan van mitochondriële schade in de nier kunnen verminderen.

In dit project is de rol van mitochondriën, de ‘energiecentrales’ van de cellen, in het ontstaan van nierschade in sepsis onderzocht. De onderzoeker heeft aangetoond dat patiënten die overleden zijn ten gevolge van sepsis, beschadigde mitochondriën hebben, terwijl er geen aanwijzingen voor actieve reparatie gevonden zijn. Beschadigd mitochondrieel DNA in het bloed van patiënten met sepsis op de spoedeisende hulp, is sterk geassocieerd met een grotere kans overlijden na sepsis. In geïsoleerde cellen en muizen heeft de onderzoeker aangetoond dat bacteriële toxines opgenomen worden in cellen en naar mitochondriën getransporteerd worden, waar ze direct schade aan mitochondriën geven. Energieverlies in de cellen kan overgaan in celdood, orgaanschade en uiteindelijk overlijden. In tegenstelling tot mensen, zijn winterslapers in staat om hun mitochondriën onder extreme condities goed te laten functioneren. Zij beschermen hun mitochondriën door de productie van waterstofsulfide (H2S). In het laboratorium hebben de onderzoekers een groep medicijnen ontwikkeld, genaamd chromanol-stoffen, die ook in niet-winterslapers de beschermende effecten van H2S nabootsten, zonder de nadelige bijwerkingen van H2S, wat in hogere doseringen kan leiden tot celdood. Behandeling met H2S of chromanol-stoffen, verlaagde in septische muizen de ontstekingsreactie en beschermde tegen nierschade. Samenvattend, bacteriële toxines induceren mitochondriële dysfunctie wat leidt tot orgaanfalen in sepsis en wat voorkomen kan worden door behandeling met H2S of chromanol-stoffen.

Soort: Dieronderzoek, onderzoek met mensen; fundamenteel/toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: Sepsis, acute nierschade, waterstofsulfide (H2S), vrije zuurstofradicalen, mitochondriën