PROlonged ex-vivo normothermic machine PERfusion for kidney
regeneration (PROPER)

De meest ideale behandeling voor patiënten met een chronische nierziekte die de kwaliteit van leven
substantieel vergroot is een niertransplantatie. De kwaliteit van het orgaan is erg belangrijk voor de
uitkomst. De afgelopen decennia is de wachtlijst gegroeid en zijn orgaandonoren gemiddeld genomen
ouder en zieker dan vroeger. Om het tekort aan donororganen terug te dringen wordt gebruik gemaakt
deze zogenaamde ‘marginale donoren’ die niet optimaal van kwaliteit zijn, hetgeen leidt tot een
kortere levensduur van het getransplanteerde orgaan. Wanneer de kwaliteit van deze ‘marginale’
nieren voor transplantatie verbeterd zou kunnen worden, zouden er meer organen in aanmerking
komen voor transplantatie.
Een goed moment om de nier geïsoleerd te kunnen behandelen is de periode nadat deze verwijderd
is bij de donor en buiten het lichaam is, maar nog voordat deze getransplanteerd is. Om zo veel
mogelijk processen actief te laten zijn, is het wenselijk dat de nier op lichaamstemperatuur is en van
zuurstof en nutriënten wordt voorzien.

Binnen deze studie hebben we het gebruik van semi-langdurige
normotherme perfusie (PNMP), en dit geoptimaliseerd en gevalideerd. Bij PNMP wordt het orgaan
3
doorspoeld met warme vloeistof gebaseerd op rode bloedcellen waarmee een fysiologische situatie
kan worden nagebootst.
We hebben in deze studie de methode die was ontwikkeld voor korte (één uur durende) normotherme
perfusies aangepast zodat deze ook geschikt is geworden voor langere perfusies. Hierbij bleek de
kwaliteit van de rode bloedcellen cruciaal te zijn en is gekozen om zo vers mogelijke rode bloedcellen
te gebruiken, waarvan de bewaarvloeistof eerst werd uitgewassen. Daarna was de vloeistof minder
verontreinigd en zijn ook aanpassingen gedaan aan de zouten en voedingsstoffen die worden
aangeboden. Het PNMP protocol is zo goed als mogelijk getest hebben op voor transplantatie
afgekeurde donornieren waarna zes voor transplantatie goedgekeurde donornieren gedurende één
uur lang geperfundeerd zijn en gevolgd door transplantatie. Tijdens de perfusies deden zich geen
bijzonderheden voor, maar de klinische uitkomsten waren niet overeenkomstig met de verwachtingen.
De behandelde nieren hadden mogelijk vaker een periode van vertraagd op gang komen (DGF).
Hierbij werd besloten om de studie tijdelijk te pauzeren en in plaats van voor transplantatie
goedgekeurde donornieren langer te perfunderen voorafgaand aan transplantatie, zoals oorspronkelijk
beschreven, werd een aantal verbeteringen eerst getest. In een vervolgonderzoek zullen we alsnog de
langere perfusie doen, te starten met drie uur en later zes uur warme perfusie voorafgaand aan
transplantatie. We verwachten dat hiermee het platform is gecreëerd om langdurige perfusie van
nieren uit te voeren en de tijdsduur vervolgens nog meer uit te breiden met als doel een periode te
creëren waarin innovatieve behandelingen kunnen worden toegevoegd aan de donornier voorafgaand
aan transplantatie en de functie van donornieren van matige kwaliteit kan worden getest.

To apply PNMP as a novel, next generation technique in organ preservation and to demonstrate that
this technique is feasible and safe, discarded kidney grafts were included to optimize the protocol. This
resulted in a clinical applicable method which provides a normothermic window in which active
processes within the kidney can be used to stimulate regeneration and metabolic compensation in the
future. With necessary adaptations, the final amendments to this protocol were the use of fresh
washed red blood cells, the addition of human serum albumin to the perfusion solution and the
recirculation of the urine produced during NMP.
To test clinical feasibility and safety during the development of PNMP, we opted to firstly include n=6
for 1-hour NMP. The clinical outcomes showed relative inferior outcomes to that of the matched
historical cohort. However, the small numbers of included patients should be taken into consideration.
With the n=1 PNF outcome censored, the creatinine clearance outcomes after 3-months posttransplantation show outcomes in similar ranges to that of the control group.
As safety was key in our evaluation of this first cohort, we took precautionary additional steps and
included additional pre-clinical experiments. This included both experiments using a porcine kidney
model and additional n=3 discarded kidney grafts with several adaptations of the latest protocol. With
another round of improvements added to the protocol, we want to increase the certainty of the safety
of our PNMP system. We deem these adaptations to be sufficient to safely continue to our second
cohort of n=6 for 3-hour NMP.
To take advantage of the window of opportunity provided by PNMP, we monitored (real-time) standard
perfusion and renal function outcomes, as well as novel renal function parameters before
transplantation. Several of these findings are shown in the outcomes of Task 2. When the study is
completed, these findings will be related to clinical outcomes and patient sample analysis to initiate the
development of a set of markers predictive for organ performance prior to transplantation

kwaliteit donornieren, orgaantransplantatie, machineperfusie, PNMP