Prevention of hypertension from the start: intra-uterine treatment of fetal growth restriction with nitric oxide donors to prevent adverse epigenetic renal and vascular programming

Onderzoeken of het verhogen van de stikstofmonoxideactiviteit bij de moeder, door middel van Sildenafil behandeling, tijdens de zwangerschap het ontstaan van nadelige epigenetische veranderingen in een groeivertraagde kind kan verminderen. Dit kan leiden tot vervolgstudies naar de toepassing van stikstofmonoxide als therapie tijdens een zwangerschap met het risico op een groeivertraagd kind, ter preventie van nier-, hart- en vaataandoeningen op latere leeftijd.

Groeivertraging tijdens de zwangerschap (intra-uteriene groeivertraging) gaat gepaard met een verhoogd risico voor het ontwikkelen van hoge bloeddruk en nierschade op volwassen leeftijd. Tijdens intra-uteriene groeivertraging kunnen epigenetische (genregulerende processen) veranderingen ontstaan die op de lange termijn negatieve effecten hebben op metabole (betrekking hebbend op de stofwisseling) signalering en de vaatfunctie. Preventie van nadelige epigenetische veranderingen tijdens de zwangerschap van groeivertraagde kinderen kan een veelbelovende strategie zijn om het risico op hoge bloeddruk en nierschade op latere leeftijd te verkleinen.

Kleine studies in mensen laten zien dat behandeling met stikstofmonoxide tijdens de zwangerschap de groei en overleving van de foetus kan verbeteren. Een dierstudie bij ratten met een genetisch hoge bloeddruk laten gunstige effecten zien van een behandeling met stikstofmonoxide van de moeder op de bloeddruk van de geborene.

De hypothese is dat een verhoogde stikstofmonoxide activiteit van de moeder gunstige effecten heeft op het epigenetische profiel van het groeivertraagde kind, en daarmee de ontwikkeling van hoge bloeddruk en nierschade op latere leeftijd remt. Zwangere vrouwen en proefdieren krijgen behandeling met Sildenafil om een verhoogde stikstofmonoxide activiteit op te wekken.

Vraagstelling:
1. Het onderzoeken van de effecten van Sildenafil tijdens de zwangerschap op de programmering en nierdoorbloeding van het groeivertraagde kind.
2. Het onderzoeken van de effecten van Sildenafil op de foetale programmering, bloeddruk en vaatfunctie in een ratmodel van intra-uteriene groeivertraging.

De studie naar het effect en de veiligheid van sildenafil in zwangere vrouwen (STRIDER) is op 19 juli 2018 per direct gestopt. Uit een tussentijdse analyse bleek dat sildenafil mogelijk nadelig is voor het kind ná de geboorte. De kans op een aandoening van de bloedvaten van de longen lijkt groter en ook de kans op overlijden na de geboorte lijkt toegenomen. Bij deze verdenking in combinatie met dat de onderzoekers geen positieve effecten voor de kinderen op andere uitkomsten vonden, is de studie stop gezet. Voor de moeders had het middel geen nadelig gevolg.
Uit de eindanalyse blijkt dat sildenafil tijdens de zwangerschap zorgt voor een vermindering van zuurstof in de nieren in de eerste drie dagen na de geboorte. Dit zelfde patroon ziet men in vitale functies. Dit wordt mogelijk veroorzaakt door een vaatvernauwing als reactie op het stopzetten van sildenafil bij de geboorte.
Naast het effect op de pasgeborenen is er ook gekeken naar de foetale programmering. Sildenafil heeft, in vergelijking met placebo, geen effect op de RNA-expressie in cellen uit de navelstreng maar verhoogt de expressie van genen betrokken bij het immuunsysteem in cellen uit de placenta.
Het middel is ook getest in een diermodel van intra-uteriene groeivertraging. Hier voorkomt sildenafil tijdens de zwangerschap vasculaire aandoeningen bij de nakomelingen op de lange termijn. Dit geldt niet voor nierfunctie. De optimale en gebruikte dosis in deze dierstudie is hoger dan de dosis in de humane STRIDER-studie. Dit was namelijk gevonden in een meta-analyse die binnen dit project is uitgevoerd, waarbij de resultaten van eerdere onderzoeken op dit onderwerp samen zijn genomen. Deze analyse laat zien dat sildenafil tijdens de zwangerschap zowel bij mensen als dieren zorgt voor een verhoogd geboortegewicht en een lagere bloeddruk bij de moeder. Het verschil in bloeddruk is echter duidelijker in het diermodel.
Concluderend is het stikstofmonoxide pad een interessante strategie om langdurige aandoeningen na groeivertraging tijdens de zwangerschap te voorkomen. Er is echter meer onderzoek nodig naar een veiligere route die geen invloed heeft op het ongeboren en pasgeboren kind.

Soort: dieronderzoek, onderzoek met mensen; fundamenteel/toegepast, (niet) klinisch
Onderwerp: intra-uteriene groeivertraging, epigenetica, hypertensie, nierschade, stikstofmonoxide