Optimizing vasopressin receptor antagonist therapy in ADPKD

Onderzoeken van manieren om de bijwerking (polyurie) van het medicijn tegen cystenieren, tolvaptan, te verminderen zonder de werkzaamheid te beïnvloeden en daarmee de lange termijn effectiviteit van het medicijn te verbeteren.

Junior Postdoc Grant

Autosomaal Dominante Polycysteuze nierziekte (ADPKD), ook wel familiaire cystenieren genoemd, is de meestvoorkomende erfelijke nierziekte. Een kenmerk van ADPKD is de vorming van vele met vocht gevulde blazen (cysten) in de nieren. Deze cysten nemen gedurende het leven toe in aantal en grootte. De cysten resulteren uiteindelijk in nierfalen waardoor het merendeel van patiënten nierfunctievervangende therapie nodig heeft, zoals hemodialyse of een niertransplantatie.

Het enige medicijn waarvan is aangetoond dat het de cystengroei en daarmee de nierfunctie-achteruitgang remt is tolvaptan. Dit medicijn grijpt aan op de vasopressinereceptor. Uit onderzoek blijkt dat tolvaptan de nierfunctieachteruitgang met 26 procent remt. Dit betekent dat voor elke vier jaar tolvaptan gebruik, de noodzaak voor dialyse of niertransplantatie gemiddeld met één jaar wordt uitgesteld. Sinds 2017 kan tolvaptan binnen de reguliere patiëntenzorg aan ADPKD-patiënten voorgeschreven worden.

Helaas heeft tolvaptan een vervelende bijwerking, namelijk polyurie (een forse toename van het urinevolume). Voor de meeste patiënten betekent dit een urineproductie van vijf tot zes liter urine per dag, maar dit kan ook één tot twee liter meer of minder zijn. Een van de gevolgen is een ernstig verstoorde nachtrust en vermoeidheid overdag, omdat patiënten ook 's nachts vaak moeten plassen. Door deze bijwerkingen stoppen veel patiënten met het gebruik, of beginnen helemaal niet met deze behandeling. Dit project beoogt manieren te vinden om de bijwerkingen van tolvaptan te beperken, zonder de werkzaamheid te verminderen. Er zijn aanwijzingen dat twee strategieën mogelijk werken tegen polyurie, namelijk een dieetverandering en het gebruik van medicatie. Deze strategieën zijn gebaseerd op ervaringen bij patiënten met nefrogene diabetes insipidus. Dit is een ziekte waarbij de vasopressinereceptor kapot is waardoor de symptomen lijken op het gebruik van tolvaptan.

In een korte termijn interventiestudie worden dieetverandering en het gebruik van medicatie onderzocht in cystenierpatiënten die tolvaptan gebruiken. In de dieetstudie krijgen de deelnemers wisselende hoeveelheden (veel en weinig) zout en eiwitten. De deelnemers krijgen zoutcapsules of neptabletten en eiwit- of suikerdrankjes en weten zelf dus niet hoeveel zout en eiwitten ze eten. Naast de dieetstudie zullen de onderzoekers twee medicijnen (hydrochloorthiazide en metformine) met elkaar en met een placebo (nepmedicijn) vergelijken. De effecten worden gemeten aan de hand van urinevolume en vasopressinespiegels voor, tijdens en na de interventies. Vervolgens wordt het effect van beide strategieën op de progressie van de ziekte onderzocht in een observationeel onderzoek en een dierstudie. Deze kennis kan er toe leiden dat de enige werkzame behandeling voor ADPKD beter te verdragen is. Als het gebruik van tolvaptan beter te verdragen is, zal het moment van dialyse of transplantatie voor meer ADPKD-patiënten langer uitgesteld kunnen worden.

Vraagstellingen:
1. Onderzoeken of een verminderde zoutinname of eiwitinname leidt tot een verminderde tolvaptan geïnduceerde polyurie.
2. Onderzoeken of medicatie (hydrochloorthiazide of metformine) leidt tot een verminderde tolvaptan geïnduceerde polyurie.
3. Onderzoeken of een hoge zoutinname en plasmedicatie geassocieerd zijn met versnelde ziekteprogressie in ADPKD.
4. Onderzoeken of het gebruik van hydrochloorthiazide een effect heeft op de nierbeschermende werking van tolvaptan.

In de studies in dit project is gevonden dat het verminderen van inname van zout en eiwit slechts beperkte afname van de urineproductie gaf (13%). Dit in tegenstelling tot patiënten waarbij de vasopressine V2 receptor helemaal uitgeschakeld is, daar heeft het veel meer effect. Waarschijnlijk geeft een V2RA dus maar een gedeeltelijke blokkade van de receptor. Omdat copeptin, de voorloper van vasopressine, wel naar beneden gaat en vasopressine ongunstig is voor de nier, is het minderen van eiwit- en vooral zoutinname mogelijk wel gunstig op langere termijn.

Het toevoegen van het medicijn metformine en van hydrochloorthiazide aan een V2RA, gaf wat meer afname van het urinevolume (ongeveer 35%). Omdat er bij hydrochloorthiazide minder bijwerkingen waren, patiënten aangaven dat kwaliteit van leven beter werd en er een daling was van nierschademarkers op korte termijn, werd toevoegen van dit middel aan een V2RA onderzocht in een diermodel om te bekijken wat het op langere termijn deed. Daarbij vonden de onderzoekers dat het op langere termijn geen afbreuk doet aan het beschermende effect van tolvaptan, sterker nog, er is misschien een extra beschermend effect. Op dit moment wordt er een grotere, internationale studie opgezet om op langere termijn het effect van toevoegen van hydrochloorthiazide aan een V2RA op urinevolume en verdraagzaamheid van de V2RA en vooral op achteruitgang van de nierfunctie te onderzoeken.

Soort: Klinisch, toepasbaar, onderzoek met mensen en dieronderzoek.
Onderwerp: ADPKD, erfelijke cystenieren, tolvaptan, vasopressine, polyurie.