Novel possibilities for posttransplant diabetes: does an insulin resistant modulate Tacrolimus-activated TGF-beta signaling for dedifferentiation of beta-cells?

Nieuwe signaalroutes identificeren die de mogelijke effecten van een insulineresistente omgeving en van de behandeling met Tacrolimus op het functioneren van menselijke bètacellen kunnen verklaren. Beter inzicht in deze mechanismen is vereist om preventieve en behandelstrategieën voor PTDM te ontwikkelen bij transplantatiepatiënten.

Posttransplantatie diabetes (PTDM) is een frequent voorkomende complicatie van niertransplantatie die kan ontstaan door een combinatie van het gebruik van afweeronderdrukkende medicijnen en het metabool syndroom. Het metabool syndroom (metabole stress) is een samenspel tussen overgewicht, hoge bloeddruk, hoog cholesterol en insulineresistentie. PTDM geeft een verhoogd risico op de toch al hoge kans op hart- en vaatziekten na niertransplantatie, doet het transplantaat versneld slijten, vermindert de kwaliteit van leven, en verhoogt de kosten van de gezondheidszorg.

Recente onderzoeken suggereren dat Tacrolimus, een effectief afweeronderdrukkend medicijn, een nadelig effect heeft op de ontwikkeling van PTDM. Er is echter onvoldoende inzicht in de moleculaire mechanismen om nieuwe strategieën te ontwikkelen om PTDM te voorkomen of behandelen.

De hypothese van dit project was dat Tacrolimus via verschillende signaalroutes (TGF-?/SMAD3 en BMP-receptor/SMAD1/5/9) invloed heeft op de insulinesignalering en bètacelfunctie. Bètacellen zijn cellen in de alvleesklier (eilandjes van Langerhans) die insuline aanmaken. Toediening van Tacrolimus heeft via deze routes mogelijk negatieve effecten op de identiteit van bètacellen. De onderzoekers hebben gewerkt aan het identificeren van signaalroutes om de mogelijke effecten van een insulineresistente omgeving en van de behandeling met Tacrolimus op het functioneren van bètacellen te kunnen verklaren.

Doelstellingen:
1.Onderzoeken van de effecten van Tacrolimus op het functioneren van menselijke bètacellen (via TGF-?/SMAD3 en BMP-receptor/SMAD1/5/9 signalering) in een insulineresistente omgeving. (Diermodel).
2.Opzetten van celmodellen om de wisselwerking tussen Tacrolimus en insulineresistentie in bètacellen te onderzoeken en de moleculaire mechanismen te valideren.

Dit onderzoek laat een nieuw mechanisme zien waardoor posttransplantatie diabetes (PTDM) kan ontwikkelen. Tijdens metabole stress werd FOXO1, een eiwit dat onder invloed staat van insuline, geactiveerd. Daarnaast leidde toediening van Tacrolimus tot activatie van BMP/SMAD signaalroutes, die van belang zijn voor het behoud van de identiteit van bètacellen. PTDM ontstond voornamelijk wanneer beide eiwitroutes tegelijkertijd geactiveerd waren (interactie). Dit ging gepaard met verlies van identiteit van de eilandjes van Langerhans in plaats van de oude gedachte dat eilandjes afsterven.

Door één van de routes te remmen was het mogelijk om verlies van functie en identiteit te voorkomen. Het nieuwe mechanisme dat eilandjes van Langerhans hun identiteit verliezen lijkt dus potentieel omkeerbaar te zijn. Dit geeft een nieuw perspectief om PTDM te voorkomen of te behandelen. Vervolgonderzoek is nodig om te ontrafelen hoe de eiwitroutes precies samenwerken met als uiteindelijke doel het ontwikkelen van nieuwe behandelingen voor PTDM. Daarnaast kunnen de resultaten van dit project van belang zijn voor vervolgonderzoek naar het verbeteren van de uitkomsten van een niertransplantatie bij patiënten met type 1 diabetes.

Soort: celonderzoek, dieronderzoek; fundamenteel/toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: posttransplantatie diabetes, Tacrolimus, bètacel functie, TGF-?, SMAD, FOXO1