Next Generation Sequencing (NGS) for the elucidation of genetic defects in atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS)

Het vinden van nog onbekende genmutaties die het atypisch Hemolytisch Uremisch Syndroom (aHUS) veroorzaken. Dit moet leiden tot een betere diagnose en behandeling en beter opsporen van mensen met risico op aHUS. Uiteindelijk het ontrafelen van het mechanisme van aHUS en het ontwikkelen van gerichte behandeling.

De kenmerken van de aandoening hemolytisch uremisch syndroom (HUS) zijn acuut nierfalen, versnelde bloedafbraak, bloedarmoede en een verstoorde stolling. HUS bij kinderen is meestal het gevolg van voedselvergiftiging met een bepaalde bacterie, maar de zogeheten atypische HUS (aHUS, 5-10 procent van de gevallen) is vaak het gevolg van erfelijke afwijkingen (genetische mutaties). Inmiddels zijn mutaties in bepaalde genen bekend die aHUS bij de helft van de patiënten kunnen verklaren. Dit zijn genen voor regulerende eiwitten van het complementsysteem van afweer. Een complementreactie op een infectie of op medicatie kan bij mensen met deze mutaties overslaan op eigen weefsel en zo leiden tot aHUS.Next Generation Sequencing (NGS) is een nieuwe veelbelovende methode die de mogelijkheid geeft om alle coderende DNA van patiënten op genetische afwijkingen te onderzoeken. NGS is nog niet toegepast op nierziekten. De hypothese luidt dat toepassing van NGS op onverklaarde aHUS nieuwe genen en mutaties aan het licht zal brengen en leidt tot meer inzicht in het ontstaan en betere opsporing, diagnose en behandeling.Vraagstelling:1. Het ontwerpen en toepassen van een DNA-array voor NGS bij aHUS. (Genen van het complementsysteem, de bloedstolling en het afweersysteem).2. Wat is de rol van mutaties in genen die coderen voor complementfactor C3 en het eiwit GPIba (bloedstolling) bij het ontstaan van aHUS?

In dit innovatieproject is onderzocht of Next Generation Sequencing (NGS) een geschikte methode is voor het opsporen van mutaties bij atypisch Hemolytisch Uremisch Syndroom (aHUS) patiënten. Op basis van de resultaten stellen de onderzoekers dat NGS met extreme voorzichtigheid gebruikt dient te worden voor het screenen van complementgenen bij aHUS patiënten. Het blijkt namelijk dat de methode de complementregulator CFH, waarin veel van de aHUS patiënten mutaties hebben, niet goed kan detecteren. Dit kan leiden tot een onvolledige diagnose en slechte inschatting van het risico op aHUS. Wel kan NGS gebruikt worden om eventuele defecten in nieuwe genen op te sporen. In dit project is de techniek verder geoptimaliseerd om mutaties bij atypisch Hemolytisch Uremisch Syndroom (aHUS) patiënten op te sporen. Er is meer inzicht verkregen in mutaties in complement- en stollingsgerelateerde genen, en in de signaalroutes waarmee deze mutaties bij kunnen dragen aan het ontstaan van aHUS.

Soort: onderzoek met menselijk materiaal; fundamenteel, niet-klinischOnderwerp: atypisch hemolytisch uremisch syndroom (aHUS), next generation sequencing (NGS), complementsysteem