Molecular tools to therapeutically target Activins in mouse models for autosomal dominant polycystic kidney disease.

Het verhogen van het inzicht in cystevorming bij cystenieren (ADPKD), met name de rol van het hormoon Activine. Meer specifiek het onderzoeken van het remmen van Activine om de cystevorming te verminderen. Het uiteindelijke doel is het vinden van een nieuwe, gerichte medicatie tegen PKD.

Cystenieren (ADPKD) is een erfelijke aandoening waarbij zich met vocht gevulde blazen (cysten) in de nieren ontwikkelen. De ziekte leidt tot het ontstaan van cysten over een lange periode waardoor uiteindelijk rond het 50e tot 60e levensjaar nierfalen volgt. ADPKD is een veelvoorkomende oorzaak van nierfalen. Er is geen gerichte vorm van behandeling.

Bij ADPKD gaat de kwaliteit van het weefsel van de nierbuisjes achteruit. De TGF-beta/Alk5-signaalroute, regulator van verlittekening en herstel van weefsel, werd gedacht hierin een rol te spelen. Echter, het blokkeren van Alk5 (de receptor van TGF-beta, een eiwit dat immuunreacties reguleert) is niet effectief tegen cystevorming. De verwante Activin/ActRII/Alk4-signaalroute, eveneens betrokken bij weefselherstel, blijkt daarentegen wel belangrijk te zijn voor cystevorming aangezien het remmen van de werking van Activine in een PKD-model cystevorming verminderde. Activine is een hormoon dat behalve in weefselherstel een functie heeft in veel andere processen.

De hypothese is dat bij de cystevorming in ADPKD de expressie van Activine toeneemt wat het herstelproces van schade overmatig stimuleert, en dat het remmen van Activine de cystevorming vermindert.

Vraagstelling:
1. Wat is het effect van Activine op cystevorming en wondgenezing?
2. Is Activine een universeel onderdeel van cystevorming?
3. Wat is het effect van het remmen van de subtypes Activine-A of Activine-B op de cystevorming?

In dit onderzoek is aangetoond dat het wegvangen van Activines met een speciale receptor leidt tot remming van de litteken- en cystevorming in een ADPKD-model. Met behulp van meerdere experimenten hebben de onderzoekers sterke aanwijzingen gevonden dat met name het subtype Activine-A hierin een belangrijke rol speelt. Met name in de vroege fase van het ziekteproces lijkt het beïnvloeden van het eiwit effectief te zijn. Het is daarom belangrijk om Activine-A nader te onderzoeken om de geobserveerde effecten te kunnen optimaliseren.

Verder suggereren de resultaten dat Activine-A als biomarker (signaalstof) kan fungeren om verergering van cystevorming te volgen in mensen.

Concluderend, dit project heeft meer inzicht opgeleverd in de rol van Activine-A bij cystevorming. Bovendien lijkt Activine-A een geschikte biomarker voor cystevorming en -groei te zijn. Vervolgonderzoek kan zich richten op Activine-A als mogelijk aangrijpingspunt voor de behandeling van PKD. Wellicht is het blokkeren van Activine-A een volgende stap.

Soort: fundamenteel/toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: cystenieren (ADPKD), Activin/ActRII/Alk4 signaalroute, TGF-beta