Modelling Alport Syndrome in iPSC-derived human kidney organoids to test the feasibility of gene therapy

Een menselijk model (nierorganoïde) van het Syndroom van Alport maken met stamcellen van patiënten. In het model met CRISPR-Cas het genetisch defect herstellen om in de toekomst hiermee een gentherapie te kunnen ontwikkelen.

Het Syndroom van Alport (AS) is een erfelijke nierziekte waarbij de functie van de nierfilters op jonge leeftijd steeds verder achteruitgaat. Patiënten met AS krijgen bloedcellen en eiwitten in de urine wat uiteindelijk leidt tot nierfalen op jongvolwassen leeftijd. Hoewel bloeddrukverlagers het beloop van de ziekte kunnen vertragen, is er geen genezing mogelijk.

AS wordt veroorzaakt door een fout in het erfelijk materiaal, gecodeerd door de genen. Bij AS zit de fout in het gen dat codeert voor specifieke bindweefselketens, ook wel collageen type IV genoemd. Deze collageenketens vormen een belangrijk onderdeel van de membraan van het nierfilter, en zorgen er in een gezonde nierfilter voor dat bloedcellen en de eiwitten niet in de urine terechtkomen. Door de genetische fout kan het collageen niet worden ingebouwd in het nierfilter en ontstaat er toenemende nierschade, waarbij eiwit en bloedcellen in de urine lekken.

Omdat de ziekte ontstaat door een specifieke genetische fout, is het corrigeren van deze fout een voor de hand liggende manier om de ziekte te behandelen. Moderne technieken maken het mogelijk om heel specifiek stukjes genetische code te corrigeren door het inbrengen van de juiste code op de juiste plaats. Eerder is in diermodellen aangetoond dat het corrigeren van de genetische fout ook in volwassen dieren nog het nierfilter kan herstellen. Gentherapie in mensen met AS is nog nooit geprobeerd.

De onderzoekers willen gebruikmaken van nieuwe technieken waarin ze stamcellen combineren met het corrigeren van de genetische fout (gentherapie) om AS beter te begrijpen en behandeling te testen. Sinds een aantal jaar zijn ze in staat om vanuit stamcellen mini-niertjes te maken die alle eigenschappen hebben van een ontwikkelende menselijke nier, inclusief het nierfilter. Door stamcellen te gebruiken van een patiënt met AS zal het defect in het nierfilter dus ook terugkeren in de mini-niertjes (ze hebben immers ook die genetische fout). Op deze manier creëren ze een menselijk model van de nierziekte buiten de patiënt om. Van de patiënt is alleen urine of bloedcellen nodig om de stamcellen te kunnen opkweken. Dit biedt de mogelijkheid om de ziekte beter te onderzoeken. Het is een eerste stap richting nieuwe behandelingen zoals gentherapie, die ook in het model te testen is zonder daadwerkelijk patiënten bloot te stellen aan bijbehorende risico’s.

https://nierstichting.nl/wat-wij-doen/onderzoek-en-patientenhulp/1-miljoen-euro-onderzoek/dna-repareren-van-patienten-met-syndroom-van-alport/

Soort: fundamenteel onderzoekm identificatie, organoïde, stamcellen, celonderzoek, menselijk materiaal, dieronderzoek, CRISPR-CAS
Onderwerp: syndroom van Alport, gentherapie, nierfilter