Mitochondria at the Center: Regenerative Medicine for the Prevention of Chronic Kidney Disease after Sepsis.

Slecht werkende mitochondriën in de niercellen zorgen bij mensen met sepsis voor acute nierschade; een deel van hen houdt chronische nierschade. Prof. dr. Hjalmar Bouma onderzoekt welke mechanismen in niercellen bijdragen aan herstel van mitochondriële functie. En welke middelen die herstelmechanismen kunnen stimuleren.

Kolff+ Senior Talent grant. De helft van de mensen met sepsis heeft al acute nierschade (acute kidney injury, AKI) als zij het ziekenhuis binnenkomen. Van de mensen die de sepsis overleven, behoudt 20% chronische nierschade. En de daaraan verbonden verhoogde risico’s op hoge bloeddruk en sterfte door hart- en vaatziekten en nierfalen.
Slechtwerkende mitochondriën spelen een belangrijke rol bij het ontstaan van AKI in sepsis. De verhoogde stress op mitochondriën tijdens sepsis kan leiden tot mitochondriële schade, door afgenomen regulatie van zowel mitogenese (de aanmaak maar mitochondriën), als mitofagy (het opruimen van kapotte mitochondriën) en reparatie van schade aan mitochondriaal DNA (mtDNA). Bij een deel van de sepsispatiënten met AKI die overleeft, herstelt de nierfunctie tot de waarde van vóór de sepsis; vermoedelijk door reparatie van mitochondriële schade (mito-herstel).
Inzicht in de mechanismen die zorgen voor mito-herstel, biedt aangrijpingspunten om dit herstelproces te stimuleren bij mensen die dit vermogen niet (voldoende) hebben. Daarom werkt Bouma aan drie doelstellingen.
Identificeren van herstelprocessen
Bouma’s team gaat processen in de cel (pathways) identificeren die plaatsvinden tijdens sepsis-AKI en betrokken zijn bij de reparatie en nieuwe aanmaak van mtDNA. Hiervoor kwantificeert het team mtDNA-schade en reparatie, en de totale hoeveelheid mtDNA. Ook voert het team een proteoomanalyse uit: hoeveel van welke signaal-eiwitten zijn er aanwezig? Dit levert namelijk aanwijzingen op, over welke processen in de cel betrokken zijn. Dit deel van het onderzoek gebeurt in muizen. Het team kijkt ook naar de invloed van leeftijd (jong vs oud) en geslacht op deze meetpunten.
Dubbelcheck in menselijke niercellen
Daarna gaan de onderzoekers de geïdentificeerde processen laten plaatsvinden en onderzoeken in menselijke niercellen met sepsis, ter controle of de muis-processen ook plaatsvinden in de mens. Aangezien er nog geen standaard humaan sepsis-niercelmodel bestaat, ontwikkelt Bouma’s team dit met nierepitheel- en nierendotheelcellen. Om zeker te weten dat de hierbij vastgestelde overeenkomende processen echt betrokken zijn bij mt-herstel, kweekt Bouma’s team vervolgens knock-out cellen: niercellen die door een DNA-aanpassing niet meer in staat zijn om de bij mito-herstel betrokken eiwitten aan te maken. Na het opwekken van sepsis gaan ze kijken of deze cellen inderdaad geen mito-herstel meer laten zien. Als dat het geval is, heef het team inderdaad de processen gevonden die mt-herstel bevorderen.
Medicijnen ontwikkelen voor mito-herstel
Tot slot gaat Bouma’s team nieuwe medicijnen ontwikkelen die mito-herstel stimuleren tijdens sepsis-AKI. In de literatuur en databanken van bestaande middelen zoekt het onderzoeksteam naar kandidaatmiddelen die mogelijk aangrijpen op de vastgestelde processen. Deze gaan ze testen op de gekweekte humane sepsisniercellen.

Sepsis, acute nierschade, AKI, chronische nierschade, mitochondriën, mtQC, regeneratieve geneeskunde, proteoomanalyse, mitogenese, mitofagy, mt-DNA repair, farmacologische verbinding, geneesmiddelen.