MicroRNA profiling of T cells in ANCA-associated vasculitis: investigations towards a better prognosis and treatment of glomerulonephritis and the prevention of chronic kidney damage

Het verhelderen van het mechanisme van AAV, ANCA-associated vasculitides (een aandoening die kan leiden tot nierfalen). Met name de rol van microRNA's in de functie van T-cellen bij AAV. Uiteindelijk kan dit leiden tot een beter gerichte diagnose, prognose en behandeling.

AAV, ANCA-geassocieerde vasculitis, is een autoimmuunziekte waarbij de kleinste bloedvaten ontstoken raken. Dit kan gevolgen hebben voor meer organen waaronder de nieren en leiden tot nierfalen. (ANCA zijn anti-neutrofiel cytoplasmatische autoantistoffen, afweerstoffen die zich richten tegen witte bloedcellen). Behandeling is gebaseerd op afweeronderdrukking, onder andere met het middel rituximab. Het is nog onduidelijk wat de eerste aanzet geeft tot het ontstaan van de ontstekingen van de bloedvaten. Uit recent onderzoek is verder gebleken dat AAV met autoantistoffen gericht op het enzym PR3 vs. gericht op het enzym MPO genetisch verschillende aandoeningen zijn. Naast de antistoffen zijn diverse afweercellen belangrijk, met name de T cellen. Eerder onderzoek van de onderzoeksgroep toonde aan dat er bij AAV verstoringen zijn van de T-cellen (verhouding tussen de verschillende subsets, verhoogd aantal niet goed functionerende regulerende T-cellen).

Er zijn sterke aanwijzingen dat microRNA's (miRNA's) een grote rol spelen in het ontstaan van autoimmuunziekten. Dit zijn korte stukjes genetisch materiaal die gericht de expressie van een gen belemmeren. Het functioneren van T-cellen wordt mede gereguleerd door miRNA's. De hypothese luidt dat het miRNA-profiel van CD4+ T-cellen bij AAV bepalend is voor de afwijkingen van de T-cellen en overeenstemt met de verschillende vormen van de aandoening.

Vraagstelling.
1. Zijn er verschillen in de miRNA-profielen in T-cellen van patiënten in vergelijking met gezonde mensen, en tussen PR3- en MPO-AAV?
2. Wat is de rol van gevonden miRNA's in het functioneren van T-cellen?
3. Is het mogelijk de miRNA's in nierweefsel of in T-cellen in de urine te vinden?

Dit project heeft meer inzicht gegeven in de rol van T-cellen in AAV. De onderzoekers hebben gekeken naar regulerende T-cellen die ontstekingen kunnen remmen of beëindigen en naar effector T-cellen die de ontsteking juist bevorderen.

Allereerst is bestudeerd of er verschillen zijn in de hoeveelheden van alle miRNA’s die
aanwezig zijn in T-cellen van patiënten met AAV in vergelijking met gezonde mensen. Het bleek dat miR-142-3p verhoogd was in regulerende T-cellen, en miR-31-5p verlaagd was in de effector T-cellen.

Vervolgens zijn miR-142-3p en miR-31-5p in T-cellen buiten het lichaam bestudeerd. In regulerende T-cellen verklaarde een verhoogde aanwezigheid van miR-142-3p mede waarom deze T-cellen in AAV minder goed functioneren. Ook lijkt het mogelijk om de functie van de regulerende T-cellen te herstellen met de stof Forskoline. In de effector T-cellen van patiënten met actieve ziekte lijkt een onderdrukt miR-31-5p niveau een rol te spelen in de activering en vermeerdering van deze cellen.

Tenslotte hebben de onderzoekers een aanvullende genetische analyse uitgevoerd op de regulerende en effector T-cellen waarbij een aantal genetische paden als belangrijk is geïdentificeerd.

Concluderend, dit onderzoek had als doel meer inzicht te geven in de T-cel functie bij AAV. Met miR-142-3p en miR-31-5p zijn twee interessante miRNA’s geïdentificeerd die het functioneren van regulerende en effector T-cellen in AAV mede bepalen. Daarnaast zijn met breder genetisch onderzoek andere afwijkingen in T-cellen van AAV patiënten ontdekt die mogelijk een bijdrage leveren aan het ontstaan van deze ziekte.

soort: menselijk materiaal, celonderzoek; fundamenteel, niet-klinisch
onderwerp: glomerulonefritis, AAV (ANCA associated vasculitis), microRNA's, T-cellen