Microcirculatory and renal oxygenation effects of new hemoglobin based oxygen carriers (HBOC) for the prevention and treatment of acute kidney injury (AKI)

Onderzoeken van de toepassing van een nieuwe generatie van zuurstofdragende moleculen (hemoglobin based oxygen carriers; HBOCs) om acute nierschade te behandelen. Valideren van de effectiviteit van HBOCs in de behandeling van acute nierschade om de weg te openen voor het introduceren van HBOCs als therapie voor nierziekten.

Acute nierschade is een levensbedreigende aandoening, waarvoor nog geen optimale behandeling beschikbaar is. Patiënten die acute nierschade hebben doorstaan ontwikkelen vaak chronische nierschade, omdat de nieren zich niet volledig hebben kunnen herstellen. Deze patiënten zijn veelal afhankelijk van een nierfunctievervangende behandeling.

De combinatie van een zuurstoftekort en ontstekingsprocessen in de nier is geïdentificeerd als een oorzaak van acute nierschade. Eerder onderzoek heeft laten zien dat schade aan rode bloedcellen en de microcirculatie (doorbloeding van de kleine bloedvaatjes) in de nier kan ontstaan tijdens bijvoorbeeld een chirurgische ingreep. De microcirculatie in de nier transporteert zuurstof via rode bloedcellen naar de niercellen. Zuurstof is hierbij gebonden aan hemoglobine, een natuurlijk zuurstoftransporterend molecuul. Beschadiging van rode bloedcellen en de microcirculatie belemmert de afgifte van zuurstof aan de niercellen, waardoor een zuurstoftekort in de cellen ontstaat.

De verwachting is dat zuurstofdragende moleculen, zoals celvrije hemoglobineoplossingen (hemoglobin based oxygen carriers; HBOCs), geschikt zijn om extra zuurstof af te leveren aan de nier. Dit project zal de farmacologische en fysiologische eigenschappen van HBOCs onderzoeken om na te gaan of deze moleculen een zuurstoftekort in de nier kunnen herstellen. Dit onderzoek kan de basis leggen voor de klinische introductie van HBOCs om de ontwikkeling van acute nierschade te voorkomen of verminderen. HBOCs kunnen mogelijk ook een therapeutische uitkomst bieden bij andere nierziekten waarbij er sprake is van een zuurstoftekort.

Vraagstelling:
1. In kaart brengen van de farmacologische eigenschappen van drie HBOCs die geselecteerd zijn vanwege hun vermogen om zuurstof te transporteren en het ontstaan van ontsteking te controleren bij acute nierschade.
2. In kaart brengen van de fysisch-chemische eigenschappen zoals de zuurstofdragende capaciteit van de drie HBOCs onder verschillende omstandigheden (bijv. temperatuur) en de veranderingen tijdens oxidatie en afgifte van zuurstof.
3. Onderzoeken van de therapeutische effecten van de drie HBOCs om acute nierschade te behandelen middels verbeteringen van het zuurstoftransport en de microcirculatie van de nier. (Experimentele modellen van acute nierschade).
4. Onderzoeken van de ontstekingsremmende effecten (zuurstofradicalen en andere ontstekingsmoleculen die ten grondslag liggen aan acute nierschade) van de drie HBOCs. (Experimentele modellen van acute nierschade).

Om in kaart te brengen hoe vaak acute nierschade voorkomt bij patiënten op de Intensive Care in Nederland is er gekeken naar de Nationale database van Intensive Care Patiënten (NICE). In deze samenvatting worden de voorlopige resultaten vermeld. Tussen 2007 en 2017 waren er 124,223 IC patiënten van wie er voldoende gegevens beschikbaar waren om de aanwezigheid van AKI vast te stellen. Op het moment van opname had 4,3 procent van de patiënten chronische nierschade zonder dialyse en 1 procent met dialyse. Bij 36,5 procent ontwikkelde in de eerste 24 uur van de opname een verstoorde nierfunctie (chronische en acute nierschade). Het gaat dan om ongeveer 43,000 patiënten. Hiervan was 86 procent niet eerder gediagnosticeerd met chronische nierschade. Van deze groep patiënten varieerde de mortaliteit tussen 30 en 55 procent afhankelijk van de ernst van de nierschade. Deze getallen komen overeen met getallen uit andere landen.

Drie HBOCs zijn in deze studie onderzocht vanwege hun vermogen om zuurstof te transporteren en het ontstaan van ontsteking te controleren bij acute nierschade. Eén van deze hemoglobineoplossingen bleek extreem nefrotoxisch en is verder niet meegenomen in verdere experimenten. Daarentegen bleken de overige twee zuurstofbindende en anti-inflammatoire eigenschappen veelbelovend. Zo toonde HBOC1 interessante eigenschappen voor de reanimatie in drie shockmodellen. De toepassing van deze hemoglobineoplossing zorgde ervoor dat er meer zuurstof naar de weefsels werd vervoerd in het eerste uur van de reanimatie. Hieruit lijkt dat HBOC1 de nier kan beschermen tegen schade door zuurstoftekort, mogelijk met behulp van de CO moleculen.

HBOC1 heeft een hoge affiniteit voor zuurstof, wat een reden kan zijn voor de beperkte effecten op het zuurstofgehalte in de nier. De hemoglobineoplossing, HBOC2 heeft een lagere affiniteit voor zuurstof, maar liet geen effecten zien op denierfunctie, ontsteking of, schade in de drie shockmodellen. Vervolgonderzoek is nodig om te bepalen of HBOC1 op de lange termijn een beschermend effect heeft op de nier en of er geen nadelige effecten zijn op andere organen.

Dit onderzoek legt een basis voor de klinische introductie van HBOCs om de ontwikkeling van acute nierschade te voorkomen of verminderen. HBOCs kunnen mogelijk ook een therapeutische uitkomst bieden bij andere nierziekten waarbij er sprake is van een zuurstoftekort.

Soort: Dieronderzoek; fundamenteel/toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: Acute nierschade, HBOCs (hemoglobin based oxygen carriers), zuurstoftekort, microcirculatie