Mechanosensation of urinary flow by primary cilia regulating renal electrolyte reabsorption

Ophelderen op welke manier de cilia de resorptieprocessen in een nierbuisje reguleren en hoe niet optimaal functionerende cilia verantwoordelijk zijn voor het ontstaan van nierziekten als gevolg van ciliopathieën.

Cilia of trilhaartjes zijn celorganellen die als voelsprieten op het celoppervlak staan. Cilia die aanwezig zijn op de niercellen registreren de stroming van voorurine in de nierbuisjes. Niet goed functionerende cilia kunnen ciliopathieën zoals cystenieren en de syndromen van Bardet-Biedl en Alström tot gevolg hebben. Er is echter maar weinig bekend over de functies van de cilia in de nieren en waarom het verlies van ciliumfunctie kan leiden tot nierziekten.

De nieren resorberen per dag 180 liter voorurine waarin veel zouten en voedingsstoffen zijn opgelost. Het buigen van cilia als gevolg van de stroming van voorurine in de nierbuisjes activeert een signaalroute in de niercel waarbij calcium betrokken is. De hypothese is dat cilia op deze manier een belangrijke rol spelen bij de regulatie van het resorptieproces.

Het laatste deel van het nierbuisje (distale tubulus) speelt een beslissende rol bij de zout- en mineraalresorptie in de nier. Dit deel van het nierbuisje heeft een grote capaciteit om zich aan te passen aan een wisselende, stroom van voorurine, bijvoorbeeld veroorzaakt door het gebruik van plaspillen. Mogelijk is bij ciliopathieën de elektrolytenbalans (zoutbalans) verstoord door onvolledige aanpassing van de resorptie van elektrolyten aan veranderingen in de vloeistofstroom door het nierbuisje. Dit kan ernstige consequenties hebben voor de nierfunctie. De onderzoekers zullen signaalroutes voor de detectie van de vloeistofstroom door het nierbuisje identificeren. Daarnaast zal onderzoek naar de relatie tussen verstoringen in detectie van de vloeistofstroom door de cilia en de reabsorptie (terugopname) van elektrolyten plaatsvinden.

Vraagstellingen:
1. Beoordelen of cilia van een nierbuisje een rol spelen bij de detectie van de vloeistofstroom en hiermee het transport van elektrolyten kunnen reguleren. (Cellen van het laatste deel van het nierbuisje).
2. Onderzoeken van de relatie tussen door cilia geactiveerde signaalroutes en het transport van elektrolyten. (Cellen van het laatste deel van het nierbuisje).
3. Het analyseren van de relatie tussen verstoringen in de detectie van de vloeistofstroom door de cilia en de reabsorptie van elektrolyten. (Onderzoek in diermodellen).
4. Het onderzoeken van de relatie tussen verstoringen in de detectie van de vloeistofstroom in cilia van het nierbuisje en de reabsorptie van elektrolyten. (Onderzoek in patiënten met ciliopathieën).

Cilia van een nierbuisje blijken geen centrale rol te spelen in de resorptie (terugopname) van elektrolyten uit de voorurine. In plaats daarvan lijkt een sleutelrol weggelegd voor het eiwit polycystine-1, mogelijk samen met het eiwit pannexine-1:
• Polycystine-1 is betrokken bij de resorptie van magnesium, calcium en water in de nieren. Indien dit niet goed werkt leidt dit tot een verstoring van de normale water- en elektrolytenbalans (zoutbalans).
• Polycystine-1 beïnvloedt de resorptie van magnesium in het laatste deel van het nierbuisje (distale tubulus), de laatste plek waar magnesium uit de voorurine kan worden teruggehaald.
• De stroming van voorurine is een belangrijke drijfveer van dit magnesiumtransport. Deze stroming zorgt voor ATP-uitscheiding (energie voor cellen) in de nier, grotendeels via pannexine-1.
• Pannexine-1 vormt een essentiële rol bij de groei van vochtblazen (cysten) in cystenieren.

Dit project presenteert nieuwe bevindingen en inzichten in de relevantie van voorurinestroming voor de werking van de nieren en in het bijzonder voor de regulatie van de water- en zouthuishouding. Tevens worden bevindingen uit dit project verbonden aan het ontstaan van cystenieren. Daarnaast is pannexine-1 geïdentificeerd als een nieuw en aanvullend doelwit voor mogelijke behandeling en medicijnontwikkeling voor cystenieren.

Soort: cellijnen, dieronderzoek, onderzoek met mensen, fundamenteel niet-klinisch
Onderwerp: cilia, vloeistofstroom, reabsorptie, nierbuisjes