"Killing them softly": Targeted drug delivery for elimination of DNA-damaged tubular cells in chronic kidney allograft dysfunction

Een brug slaan tussen fibrose-onderzoek, regeneratieve geneeskunde en innovatieve farmacologie om een behandeling met minder bijwerkingen te ontwikkelen voor het verwijderen van senescente cellen, waardoor transplantatiepatiënten langer met hun donornier zouden kunnen leven. Uiteindelijk de kwaliteit van leven van patiënten verbeteren, en de levensduur van en het tekort aan donornieren verminderen.

Kolff Junior Postdoc Beurs

Er is nog altijd een tekort aan donornieren. Daadwerkelijk getransplanteerde nieren moeten daarom zo lang mogelijk blijven functioneren. Over de jaren verlittekenen deze echter vaak (nierfibrose). De oorzaak hiervan is niet goed bekend. Wel is bekend dat in getransplanteerde nieren zich in de loop van de jaren veel cellen met DNA-schade ophopen en dat de reactie op DNA-schade een belangrijke rol speelt in nierfibrose. Cellen die er niet in slagen om DNA schade goed te herstellen verdwijnen meestal (apoptose), maar helaas gebeurt dat niet altijd. Als DNA-beschadigde maar niet verdwijnende cellen, ook wel "senescente cellen" (senescence = ouderdom) genoemd, blijven zitten veranderen ze in een soort littekencellen die ook in hun omgeving ontsteking en verlittekening veroorzaken. Van het afweeronderdrukkende medicijn tacrolimus, een essentieel medicijn om afstoting van het transplantaat te voorkomen, is bekend dat het zowel de reactie van cellen op DNA-schade als het verdwijnen van cellen door apoptose kan remmen.

Recente dierstudies laten zien dat selectieve verwijdering van senescente cellen helpt om bij het ouder worden een goede nierfunctie te behouden. Er bestaan al experimentele geneesmiddelen die senescente cellen kunnen laten verdwijnen (senolytica), maar proefbehandeling van patiënten is eerder gestaakt vanwege ernstige bijwerkingen op het maagdarmkanaal en het beenmerg. Ook is onbekend of dit medicijn de nierfunctie kan behouden bij ouderdom of nierschade. De verwachting is dat het selectief verwijderen van senescente cellen, door het gericht toedienen van een medicijn (Navitoclax) dat apoptose bevordert, geschikt is om de functie van getransplanteerde nieren langer te behouden zonder dat bijwerkingen optreden. De nier heeft namelijk een groot vermogen om opengevallen plekken weer op te vullen door deling van naburige nog gezonde cellen (regeneratie).

Doelstellingen:
1. Identificeren van senescente cellen in niertransplantatiebiopten en deze relateren aan bijvoorbeeld nierfunctie en/of tacrolimus gebruik om zo een biomarker profiel te ontwikkelen voor donornier selectie, monitoring en indicatiestelling voor de nieuwe therapie (companion diagnostics).
2. Koppelen van Navitoclax aan lysozym zodat het selectief opgenomen wordt in niercellen om zo de benodigde dosis en bijwerkingen te verminderen.
3. Testen en vergelijken van conventionele en gekoppelde vorm van Navitoclax in celkweken met daarin deels senescente niercellen (met en zonder tacrolimus).
4. Testen van de werkzaamheid van conventioneel en gekoppeld Navitoclax in muismodellen.

Soort: Celonderzoek, dieronderzoek; fundamenteel/toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: Fibrose, transplantatie, senescence, Navitoclax, apoptose, targeted-drug delivery