Interplay between the chemokine MCP-1 and heparanase in the development of proteinuria in diabetic nephropathy

Het ontrafelen van het mechanisme van diabetische nefropathie, met name onderzoek naar de rol van het signaaleiwit MCP-1 en de mogelijk toepassing van MCP-1-remmende medicatie. Uiteindelijk een nieuwe vorm van behandeling die de nierschade bij diabetes type 2 patiënten kan voorkomen of remmen.

Kolff Junior Postdoc Beurs

Diabetes is de grootste oorzaak van nierfalen in Nederland. Twee belangrijk mechanismen in het ontstaan van diabetische nefropathie (DN) zijn verstoring van de endotheliale glycocalyx (de binnenbekleding van de bloedvaatjes) en ontsteking.

Het ontstekingsbevorderende signaaleiwit CCL2 (of MCP-1) komt bij DN in verhoogde hoeveelheid voor. Er zijn sterke aanwijzingen dat het remmen van MCP-1 de nierschade vermindert bij type 2 diabetes. Hiernaast is bekend dat de glycocalyx in de nieren dunner wordt bij aandoeningen die nierschade veroorzaken, zoals diabetes. De glycocalyx is een laagje dat bestaat uit verbindingen van eiwitten en suikers (proteoglycanen, glycosaminoglycanen).

Recent is gebleken dat het enzym heparanase, dat de glycocalyx afbreekt, essentieel is voor de ontwikkeling van proteïnurie in DN (diermodel). Heparanase is ook betrokken bij inflammatie. De mechanismen van de voornoemde processen zijn nog onbekend. De hypothese luidt dat bij DN verhoogd MCP-1 proteïnurie versnelt door directe schade aan de gehele nierfiltertjes en speciaal aan de glycocalyx door verhoogd heparanase.

Vraagstelling.
1. Wat is het mechanisme van de MCP1-inflammatie bij DN? (Diermodel DN, behandeling met MCP-1 remmer).
2. Wat is het verband tussen MCP-1 en glomerulaire schade? (Nierbiopten van diabetes type 2 patiënten).
3. Welke subgroepen diabetespatiënten kunnen voordeel hebben van behandeling met MCP-1-remmers?

Remming van ontstekingscellen door een MCP-1 remmer vermindert eiwitlekkage en afbraak van de vaatwand door het enzym heparanase in een diermodel voor diabetes mellitus. Ook in nierweefsel van mensen met type 2 diabetes zijn ontstekingscellen gevonden. De hoeveelheid ontstekingscellen lijkt samen te gaan met de hoeveelheid schade. Hiermee is echter nog niet bewezen dat er een verband is tussen ontstekingscellen en afbraak van de vaatwand. Om deze reden is ook gekeken naar MCP-1 en heparanase in de nieren. Er blijkt geen verband tussen de locatie van de ontsteking (MCP-1), de ontstekingscellen en de afbraak van de suikerlaag door heparanase.

Daarnaast is het belangrijk om te weten welke mensen het meeste effect hebben bij behandeling van ontsteking. In een grote groep mensen met type 2 diabetes van verschillende afkomst (etniciteit) zagen de onderzoekers geen verschil in de hoeveelheid ontsteking en heparanase in de urine. Deze metingen verklaren dus niet het verschil in risico op nierschade bij type 2 diabetes.

Dit onderzoek laat zien dat vaatschade door heparanase en ontsteking betrokken is bij nierproblemen bij type 2 diabetes. Er is echter nog geen manier om bij mensen het risico op vaatschade vast te stellen en uiteindelijk te behandelen.

soort: dieronderzoek, onderzoek met menselijk materiaal; fundamenteel/toegepast klinisch
onderwerp: diabetische nefropathie, glycocalyx, inflammatie, chemokine MCP-1