Innovating monitoring of the humoral autoimmune response in Lupus- and ANCA-associated glomerulonephritis - a bench to bedside approach

Ontwikkelen en implementeren van methoden om NETosis en autoreactieve B-cellen te monitoren in SLE en AAV patiënten die behandeld worden met rituximab, belimumab of een combinatie van beide medicijnen. Meer inzicht in de mechanismen van auto-immuniteit in SLE en AAV patiënten. Uiteindelijk bijdragen aan een gepersonaliseerde therapiekeuze voor patiënten.

Kolff Senior Postdoc Beurs

Systemische lupus erythematosus (SLE) en ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) zijn generieke auto-immuunziekten, waarbij ontsteking van de nieren kan voorkomen (glomerulonefritis). Bij auto-immuunziekten ziet het afweersysteem lichaamseigen cellen en stoffen als lichaamvreemd en maakt het lichaam auto-antistoffen tegen de eigen weefsels.

Een belangrijke bevinding bij SLE en AAV patiënten is de aanwezigheid van zogenaamde auto-antistoffen in het bloed. Bij SLE patiënten zijn dit doorgaans auto-antistoffen tegen DNA (genetisch code voor het vormen van eiwitten) en bij AAV patiënten tegen bepaalde typen afweercellen (ANCA). Auto-antistoffen ontstaan door NETosis. Tijdens dit proces 'spugen' afweercellen hun eigen DNA als een net uit over ziekteverwekkers om deze te verwijderen ten koste van hun eigen overleving. Echter, omdat DNA altijd binnenin een cel hoort, leidt het buiten de cel treden van DNA tot een zeer sterke afweerreactie om de netten van DNA waarin de ziekteverwekkers zijn gevangen op te ruimen. In vooronderzoek is aangetoond dat er meer NETosis plaatsvindt bij SLE en AAV patiënten dan in gezonde mensen. Bovendien verloopt het opruimen van DNA in deze patiënten trager. Als gevolg hiervan hebben SLE en AAV patiënten hogere concentraties van auto-antistoffen in het bloed.

De detectie van auto-antistoffen is een geschikte methode om de diagnose van SLE of AAV vast te stellen bij patiënten met glomerulonefritis, maar niet om het ziekteverloop te volgen. De hypothese van dit onderzoek is dat juist het monitoren van de onderliggende processen voor de vorming van autoantistoffen (waaronder NETosis als ook de auto-reactieve B-cellen) meer inzicht geeft in het ziekteverloop van SLE en AAV dan de detectie van auto-antistoffen. Ook kan het inzicht geven of patiënten goed reageren op de nieuwe, beschikbare medicijnen rituximab en belimumab. Het monitoren van deze processen kan dan leiden tot een betere afstemming van therapieën op de patiënt.

Doelstellingen:
1. Ontwikkelen van methoden om NETosis te monitoren.
2. Ontwikkelen van methoden om auto-reactieve B-cellen te monitoren.
3. Bepalen van de klinische relevantie van het monitoren van NETosis en auto-reactieve B-cellen in relatie tot ziekte-uitkomsten.
4. Onderzoeken van de klinische toepasbaarheid van immunomonitoring in SLE en AAV patiënten in relatie tot behandelstrategieën.

In het dit project zijn we op zoek gegaan naar een antwoord op de vraag of er tijdens de behandeling van SLE- en AAV-patiënten een residu van de afweerreactie tegen het eigen lichaam overblijft. Om het antwoord hierop te formuleren heeft dit project aan de ene kant SLE en AAV behandeld met de nieuwste therapieën (rituximab en/of belimumab) in 2 klinische studies en aan de andere kant technieken ontwikkeld om de ‘residuale afweerreactie tegen het eigen lichaam’ te meten, ook wel ‘immunomonitoring’ genoemd.
Door het koppelen van hele nieuwe tools voor immunomonitoring met de meest recente behandelingen voor SLE- en AAV-patiënten, hebben we met dit project kunnen aantonen dat er in sommige patiënten inderdaad ‘residuale auto-immuniteit’ overblijft. Bovendien hebben we aanwijzingen gevonden dat deze residuale auto-immuniteit samenhangt met een snellere opvlamming van de ziekte. Al met al kan gesteld worden dat door dit project het concept van ‘minimale residuale auto-immuniteit’ in relatie tot behandeling van SLE en AAV bestaat en dat het monitoren ervan belangrijke implicaties kan hebben voor de intensiteit en duur van de behandeling. Vervolgonderzoek zal mogelijk moeten onderzoeken of de complexe technieken van immunomonitoring toepasbaar kunnen zijn in de klinische praktijk.

Soort: Cellijnen, onderzoek met mensen; fundamenteel/toegepast, klinisch
Onderwerp: Systemische lupus erythematosus (SLE), ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV), immunomonitoring, NETosis, auto-antistoffen, B-cellen