Immunological monitoring in membranous nephropathy: guidance toward individualized therapy

Nagaan of het mogelijk is om de behandeling van membraneuze nefropathie beter op de individuele patiënt aan te passen door middel van metingen van antistoffen. Doel is minder risicovolle ingrepen (bijv. nierbiopsie) en een kortere behandeling met afweeronderdrukkende medicijnen, waardoor minder complicaties zullen ontstaan. Uiteindelijk een betere balans tussen de effectiviteit en bijwerkingen van medicijnen.

Bij het nefrotisch syndroom is er sprake van een ernstige beschadiging van de nierfilters waardoor er eiwit in de urine lekt. De meest voorkomende oorzaak is membraneuze nefropathie (MN). Het ziektebeloop bij MN is heel verschillend: bij de ene helft van de patiënten komt de ziekte na twee tot vijf jaar spontaan tot rust (remissie), bij de andere helft treedt juist verlies van nierfunctie op. Op basis van het eiwitprofiel in de urine proberen artsen vooraf te voorspellen in welke groep een patiënt valt, zodat patiënten bij wie MN spontaan in remissie komt geen behandeling met relatief zware afweeronderdrukkende medicijnen krijgen. De methode voorspelt de uitkomst in tachtig procent van de gevallen correct.

Heel recent is aangetoond dat MN veroorzaakt wordt door antistoffen, die het nierfilter beschadigen. Deze antistoffen worden door de eigen afweercellen geproduceerd. Hiermee ontstaat de mogelijkheid om de voorspelling van het ziektebeloop te verbeteren door het meten van antistoffen. Alhoewel de eerste resultaten bemoedigend zijn is de voorspellende waarde van een eenmalige meting met als uitkomstmaat ‘aanwezig’ of ‘afwezig’ onvoldoende. Naar verwachting zijn de hoeveelheden en type antistoffen waarschijnlijk van grotere invloed. Binnen dit project zullen daarom op meerdere momenten metingen plaatsvinden van de hoeveelheden en kenmerken van antistoffen.

De verwachting is dat dit project inzicht geeft in waarom bij de ene patiënt spontane remissie ontstaat, terwijl de andere patiënt zelfs niet goed reageert op (een bepaald type) behandeling, ook als na de behandeling de antistoffen niet meer meetbaar zijn. In samenwerking met buitenlandse onderzoekers zullen de onderzoekers de verschillende behandelschema’s vergelijken om te ontdekken welk schema het beste is. Het doel is om de behandeling voor de individuele patiënt verder aan te passen aan de activiteit van de MN, met behoud van effectiviteit van de behandeling.

Vraagstelling:
1. Behandelen van patiënten met MN op geleide van antistoffen en evalueren van de uitkomst.
2. Meten van antistoffen in monsters van patiënten met MN op verschillende momenten tijdens het ziekteverloop en deze relateren aan de uitkomst.
3. Meten van specifieke antistoffen en evalueren van de relatie tussen concentratie en uitkomst.
4. Isoleren van afweercellen in een subgroep van patiënten tijdens verschillende fasen van de ziekte en bepalen van de relaties met uitkomsten van ziekte.
5. Opzetten van methoden om antigeen-specifieke afweerreacties te meten en bepalen van de relaties met uitkomsten van ziekte.

In totaal hebben de afgelopen jaren meer dan 200 patiënten bijgedragen aan het onderzoek. Het is duidelijk geworden dat de aanwezigheid van antistoffen voldoende is voor het stellen van de diagnose MN. Een nierbiopsie is dus niet meer noodzakelijk. De onderzoekers hebben onderzocht of de hoeveelheid antistoffen in het bloed het beloop van de ziekte (spontaan herstel of achteruitgang nierfunctie) goed voorspelde. Dit was helaas niet het geval, wel is duidelijk dat met andere bepalingen (kleine eiwitten in de urine) het beloop redelijk goed voorspellen kan worden (80% nauwkeurigheid). Hierdoor kan behandeling vaak worden voorkomen. Wel is duidelijk geworden dat meten van de antistoffen heel belangrijk is voor het vervolgen en aanpassen van de behandeling. De onderzoekers hebben tijdens behandeling elke 8 weken antistoffen gemeten, en de behandeling gestaakt zodra er geen antistoffen meet aantoonbaar waren. Daar waar vroeger alle patiënten gedurende 6 maanden werden behandeld met cyclofosfamide en prednison, toont dit onderzoek aan dat 42% van de patiënten voldoende heeft aan 8 weken behandeling. Anderzijds blijkt 15% van de patiënten een langere behandeling nodig te hebben. Met deze op de patiënt aangepaste behandeling blijkt > 90% te reageren met verdwijnen van het eiwitverlies. In vervolgonderzoek konden de onderzoekers aantonen dat patiënten met een lage hoeveelheid antistoffen altijd voldoende hebben aan 8 weken behandeling. Voor patiënten met veel antistoffen ligt dat anders: sommigen hebben voldoende aan 8 weken behandeling, anderen hebben meer of vaker een behandeling nodig, ook als de antistoffen na 8 weken verdwenen zijn. Blijkbaar maken die patiënten weer snel antistoffen aan. De onderzoekers hebben geprobeerd om te kijken of meten van witte bloedcellen in het bloed deze patiënten kan identificeren. Hoewel er verschillen zijn in de verhouding van verschillende types van witte bloedcellen, zijn die verschillen onvoldoende om voor de individuele patiënt voorspellingen te doen. Ze hebben daarom geprobeerd om heel specifiek cellen te meten die PLA2R antistoffen maken. Helaas is dit niet gelukt, deze cellen bleken met deze technieken niet aantoonbaar. Concluderend kan gesteld worden dat het meten van antistoffen heel belangrijk is: er is minder vaak een nierbiopsie nodig voor de diagnose, en het regelmatig meten van antistoffen leidt tot een betere behandeling.

Soort: Onderzoek met patiënten (membraneuze nefropathie); fundamenteel/toegepast, klinisch
Onderwerp: Membraneuze nefropathie, antistoffen, PLA2R, personalized medicine