HNF1B: master regulator of cilia formation and electrolyte homeostasis in ADTKD-HNF1B patients

Identificeren van alle HNF1B targets (eiwitten aangemaakt door HNF1B) in de nier en onderzoeken welke HNF1B targets belangrijk zijn voor de ontwikkeling van cystenieren en magnesiumtekorten. Vervolgens door het meten van HNF1B targets in urine voorspellen welke klachten HNF1B patiënten zullen ontwikkelen.

Kolff Junior Postdoc Beurs

Afwijkingen in het HNF1B gen zorgen voor een syndroom dat bestaat uit cystenieren, diabetes en tekorten aan kalium- en magnesiumzouten. Ongeveer 1:120.000 mensen wordt geboren met een erfelijke HNF1B afwijking, een groot deel van hen ontwikkelt nierfalen. HNF1B afwijkingen zijn daarmee een van de meest voorkomende oorzaken van niertransplantaties bij kinderen. HNF1B afwijkingen worden vaak relatief laat gevonden doordat de klachten per persoon erg verschillen. Hierdoor is het ook moeilijk om te voorspellen welke klachten HNF1B patiënten in de loop van hun leven ontwikkelen, zelfs als de genafwijking is vastgesteld.

HNF1B is een belangrijk eiwit dat in de celkern van niercellen op het DNA vastzit en daarmee de aanmaak van eiwitten regelt. Het is slechts gedeeltelijk bekend welke eiwitten HNF1B aan kan maken. Deze eiwitten zijn de zogenaamde "targets" van HNF1B. In vooronderzoek is aangetoond dat het Kir5.1 gen een HNF1B target is en dat dit gen belangrijk is voor magnesiumopname in de nier. Als HNF1B het Kir5.1 eiwit niet aanmaakt, bijvoorbeeld door een HNF1B genafwijking, zullen patiënten magnesium in de urine verliezen. Naast HNF1B zijn er veel meer factoren betrokken bij de aanmaak van Kir5.1. Omdat in sommige HNF1B patiënten andere factoren de aanmaak van Kir5.1 overnemen, zullen niet alle HNF1B patiënten een magnesiumtekort ontwikkelen.

Net als de betrokkenheid van Kir5.1 bij het ontstaan van magnesiumtekorten, zijn andere HNF1B targets van invloed op het ontstaan van cystenieren en andere klachten. Welke targets doorslaggevend zijn bij de ontwikkeling van deze klachten is onbekend. De hypothese van dit project is dat de aanmaak van HNF1B targets bepaalt welke klachten patiënten ontwikkelen.

Doelstellingen:
1. Onderzoeken van de rol van HNF1B in de reabsorptie van magnesium in de nieren.
2. Onderzoeken van de rol van HNF1B in de vorming van cilia (trilhaar, een onderdeel van een cel dat buiten het celmembraan uitsteekt) en ontwikkeling van niercysten.
3. Bepalen van de correlatie tussen HNF1B en het fenotype van HNF1B patiënten.

In deze studie hebben de onderzoekers verschillende nieuwe HNF1ß targets gevonden. Deze nieuwe targets spelen een belangrijk rol in het opnemen en uitscheiden van zouten door de nier en dragen bij aan de opbouw van de nier. De HNF1ß targets die de onderzoekers hebben ontdekt zijn belangrijk voor het goed ontwikkelen van niercellen. Dankzij dit onderzoek weten we nu beter welke complexe factoren HNF1ß helpen bij het reguleren van de aanmaak van eiwitten.
De resultaten van dit project zullen worden gebruikt om te testen of de aanmaak van HNF1ß targets bepaalt welke klachten patiënten ontwikkelen. Om dit te testen hebben de onderzoekers urine verzameld van patiënten met een HNF1ß-afwijking. In deze urines werden HNF1ß targets gemeten die al bekend waren en HNF1ß targets die werden gevonden in deze studie. Vervolgstudies zullen aanwijzen of de onderzoekers met deze gegevens kunnen voorspellen welke klachten HNF1ß-patiënten zullen ontwikkelen.

Soort: Cellijnen, onderzoek met mensen; fundamenteel, klinisch
Onderwerp: HNF1B, Kir5.1, ADTKD, magnesium, cystenieren, cilia, kinderen