Heterozygous COL4A3 or COL4A4 pathogenic variants: Why and when a mutation becomes a disease

Onderzoeken van de betekenis van mutaties in het gen van type IV collageen voor het ontstaan van nierschade. Het vaststellen van de bijdrage van een erfelijke factor aan het ontstaan van nierschade is voor een patiënt van groot belang. Het maakt duidelijke voorlichting mogelijk over de ziekte, behandeling en de gevolgen voor familieleden. Daarnaast kan bij jonge personen met een hoog risico de ontwikkeling van het ziektebeeld worden uitgesteld of mogelijk worden voorkomen door bijvoorbeeld vroegtijdige behandeling met een zoutbeperkt dieet en bloeddrukverlagende medicatie.

Type IV collageen is een soort bindweefsel dat vooral in de nierfilters, de ogen en het gehoororgaan zit. Bij de aanmaak van type IV collageen zijn drie verschillende genen (erfelijk materiaal) betrokken: COL4A3, COL4A4 en COL4A5. Door fouten (mutaties) in deze genen kunnen de nierziekten dunne basaalmembraan nefropathie en het syndroom van Alport ontstaan. Bij deze nierziekten werken de nierfilters niet goed. Bij patiënten met dunne basaalmembraan nefropathie leidt dit tot bloed in de urine. Bij het syndroom van Alport zijn de afwijkingen ernstiger en lekken er tevens eiwitten in de urine. Ook kunnen er afwijkingen aan de ogen en het gehoor zijn.
Het COL4A5 gen ligt op het vrouwelijke (X) chromosoom. Daarom leiden fouten in het COL4A5 gen vrijwel alleen bij mannen met een mutatie in dit gen (mannen hebben slechts één X chromosoom) tot het syndroom van Alport. Vrouwen met een mutatie in dit gen kunnen ook afwijkingen hebben, maar deze zijn vaak veel milder. De COL4A3 en COL4A4 genen liggen op de “normale”chromosomen, dus zowel mannen als vrouwen hebben twee genen, een afkomstig van vader en een afkomstig van moeder. Lange tijd is verondersteld dat de ziekte van Alport alleen ontstaat als een persoon twee afwijkende genen heeft, we spreken dan van recessieve overerving. Dit betekent dat je de ziekte van Alport alleen krijgt als je van beide ouders een fout in hetzelfde gen erft. Kinderen die van één ouder een fout erven hebben, net als de ouders, het milde ziektebeeld dunne basaalmembraan nefropathie. Zij kunnen de fout doorgeven aan hun kinderen en worden daarom drager genoemd. Kinderen die van beide ouders het normale gen erven zijn gezond.
Het is de afgelopen jaren steeds duidelijker geworden dat deze veronderstelling niet juist is. Er worden steeds vaker patiënten herkend, die maar één foutief COL4A3 of COL4A4 gen hebben, maar toch een ernstiger ziektebeeld ontwikkelen (met eiwitverlies in de urine en ook vaak nierfunctiestoornissen). Er blijken grote verschillen in de ernst van de nierziekte tussen familieleden met dezelfde mutatie en tussen verschillende families. Het is belangrijk om voor deze verschillen een goede verklaring te vinden, omdat fouten in de COL4A3 en COL4A4 genen relatief vaak voorkomen in de bevolking.

Vraag/Doelstellingen:
1. Nagaan of de verschillen in de ernst van de nierschade binnen en tussen families die drager zijn van een COL4A3 of COL4A4 mutatie te verklaren zijn door verschillen in het type fout in die genen, of door verschillen in andere factoren zoals bloeddruk, gewicht, dieet.
2. Onderzoeken van de rol van de verschillende varianten van COL4A3 en COL4A4 op gehoorverlies.
3. Onderzoeken of zeldzame varianten in andere genen die betrokken kunnen zijn bij het ontstaan van eiwit in de urine de nierschade in de families mede bepalen.

Soort: Onderzoek met mensen, klinisch
Onderwerp: dunne basaalmembraan nefropathie, syndroom van Alport, mutaties, COL4A3, COL4A4