GeNepher: discovering genetic causes and modifiers of progressive renal disease

Onderzoeken en in kaart brengen van genetische variaties waarvan bekend is dat ze een rol spelen in nierziekten en het identificeren van nieuwe genen die betrokken zijn bij nierziekten.

Senior Postdoc Grant

Een belangrijk deel van de huidige en toekomstige nierpatiënten, hun families en hun dokters weten niet dat zij een sterke genetische aanleg hebben. Eerdere studies laten namelijk zien dat genetische afwijkingen een belangrijke oorzaak zijn van nierfalen bij patiënten met nierziekte op jongere leeftijd (onder 50 jaar). Door deze patiënten beter/vroeger te herkennen kan meer gepersonaliseerde zorg aangeboden worden. Denk hierbij aan: 1) een oorzaakgerelateerde behandeling, 2) preventie bij familieleden 3) geïnformeerde keuzes voor familieplanning 4) familietransplantatie.

In ons DNA zitten 19.000 genen ('recepten') waarvan we voor een derde weten wat de functie is. Van ongeveer 150 genen weten we dat ze betrokken zijn bij het ontstaan van nierfalen. Met genetische technieken kunnen alle recepten worden afgelezen. Zowel afwijkingen in één letter(basepaar) van zo'n recept kunnen worden bepaald, maar ook grotere delen tekst kunnen zijn weggevallen: een zogenaamde deletie. Er zijn naast onderzoek van DNA ook andere methoden waarbij niet (alleen) naar de recepten wordt gekeken, maar juist naar de producten van die recepten; staan de recepten "aan" of "uit" en in welke organen/cellen van het lichaam dan?

Omdat niet alle genen bekend zijn die betrokken zijn bij nieren en nierziekten, kan het zijn dat genetische testen bij nierpatiënten met een erfelijke aanleg wel een negatieve uitslag krijgen. In dat geval heeft de patiënt bijvoorbeeld geen genetische afwijking in de bekende genen voor nierziekte, maar in de genen waarvan nog niet bekend is welke rol ze spelen.

Om de kwaliteit van genetische diagnostiek te verbeteren, moet er meer inzicht komen in de genen die betrokken zijn bij de nieren en het ontstaan van nierziekten. Ook is het belangrijk om een register samen te stellen van patiënten met en patiënten verdacht voor een erfelijke nierziekte. Tenslotte is het belangrijk om ook te gaan begrijpen waarom de ernst (bijvoorbeeld beginleeftijd) van erfelijke nierziektes varieert tussen mensen.

Doelstellingen:
1.In een cohortonderzoek van meer dan 4000 transplantatiepatiënten te onderzoeken of er deleties zijn in bekende genen, of in mogelijk nieuwe genen voor nierziekte.
2.Ontwikkelen van een register van patiënten die een erfelijke nierziekte hebben of mogelijk zouden kunnen hebben. Hiermee kunnen dan gestructureerd vragen gesteld worden en aanvullende analyses worden gedaan in groepen patiënten waar (nog) geen diagnose gesteld kon worden. Ook is het register een bron om patiënten te kunnen benaderen voor specifieke studies of behandelingen als zij wel een diagnose hebben. Dit register kan als model dienen om meer klinieken te laten deelnemen of bijvoorbeeld voor het opnemen van genetische data in Nefrovisie.
3.Opzetten van Nier Gen Regulatoir Netwerk (Kidney Gene Regulatory Network), aan de hand van het 'aan' of 'uit' staan van genen in de nier, om nieuwe betrokken genen te kunnen identificeren.
4.Opzetten van internationaal consortium voor de meest voorkomende vorm van nefronoftise om genoeg patiënten te kunnen rekruteren om de oorzaak van de variabiliteit van hun ziekte te kunnen bestuderen.
5.Testen of mogelijk nieuwe genen voor nierziekte daadwerkelijk een rol spelen bij nierziekte. Om ze daarna ook aan de diagnostiek te kunnen toevoegen.

Soort: Klinisch, toepasbaar, genetisch onderzoek met mensen.
Onderwerp: DNA, NPHP-1, genetisch onderzoek, kandidaatgenen, diagnostiek, internationaal consortium, single cell RNAseq, copy number variatie, eindstadium nierfalen.