GANDALF-study: Geriatric Anti-doNor T cell activity and Development of Alloreactive Long-term hypo-responsive T cell Function

Onderzoek naar hoe T-cellen donor-specifieke hyporesponsiviteit (DSH) vertonen herkend kunnen worden aan de hand van biomarkers en op welke manier de T-cellen functioneel beperkt zijn op de langere termijn na niertransplantatie. Het uiteindelijke doel is om een gepersonaliseerde behandeling met immunosuppressiva te kunnen verbeteren.

Na niertransplantatie is het noodzakelijk om het afweersysteem van de ontvanger af te remmen met afweer-onderdrukkende medicijnen (immunosuppressiva) om afstoting van de getransplanteerde nier te voorkomen. Deze medicijnen zijn zeer effectief, maar hebben bijwerkingen zoals maagdarmklachten, hoge bloeddruk, verstoringen in de suikerregulatie op de korte termijn en een toename van het risico op infecties en kanker op de lange termijn. Daarom is het bij de dosering van immunosuppressiva van belang om de juiste balans te vinden tussen het risico op afstoting en het risico op bijwerkingen. In de eerste maanden na niertransplantatie moet de immunosuppressiva dosering veel hoger zijn dan daarna. Vooral in het eerste jaar is het risico op afstoting het grootst, maar dit neemt daarna steeds meer af. Na 3-5 jaar is er nog zelden een acute afstoting. Dit is sterk afhankelijk van de leeftijd van de ontvanger waarbij de oudere ontvanger niet alleen een kleinere kans op afstoting heeft, maar ook al binnen 3 jaar in een situatie komt dat acute afstoting zeldzaam is. Het onderliggende mechanisme hiervan staat bekend als donor-specifieke hyporesponsiviteit (DSH), waarbij het afweersysteem van de ontvanger veel minder krachtig reageert op de "vreemde" nier. Het voordeel van DSH is dat er minder immunosuppressiva hoeven te worden gegeven. In de praktijk wordt dit in beperkte mate en zonder duidelijke richtlijn gedaan, omdat er op dit moment geen goede test is om bij de individuele patiënt te kunnen bepalen of de DSH zo sterk ontwikkeld is dat de dosis immunosuppressiva veilig verminderd kan worden. Wel is bekend dat de zogenaamde T-cellen (afweercellen) een grote rol spelen. Uit vooronderzoek blijkt dat T-cellen die reageren op de getransplanteerde nier enige jaren na niertransplantatie nog wel aanwezig zijn, maar geblokkeerd zijn in hun afwerende functies. De T-cellen worden geremd in hun activiteit door de expressie van bepaalde signaalmoleculen (immuun checkpoints) aan hun cel oppervlak. Niertransplantatie patiënten met kanker die behandeld werden met medicijnen die deze remming blokkeren (immuun checkpoint remmers) bleken een groter risico op afstoting van het niertransplantaat te hebben. Dit is een belangrijke aanwijzing dat de T-cellen die kunnen reageren op het transplantaat maar DSH vertonen, ook door immuun checkpoints kunnen worden gecontroleerd. In deze studie zal er onderzocht worden hoe de T-cellen die DSH vertonen herkend kunnen worden en op welke manier ze functioneel beperkt zijn. De hypothese is dat de ontwikkeling van DSH een essentiële rol speelt bij de klinische observaties dat een aantal jaren na niertransplantatie het risico voor acute afstoting significant afneemt. De verwachting is dat het proces afhankelijk is van leeftijd, waarbij dit proces sneller en sterker is bij oudere patiënten. Vraagstellingen: 1.Het ontrafelen van het mechanisme achter de ontwikkeling van anti-donor specifieke T-cellen op het "single-cell" niveau. 2.Het identificeren van biomarkers voor DSH in anti-donor specifieke T-cellen en die vervolgens in de tijd na niertransplantatie volgen bij jonge en oudere patiënten.

Uit de studie blijkt welke afweercellen precies verantwoordelijk zijn voor afstoting. Namelijk donorspecifieke T-helpercellen (CD4+ T-cellen) en celdodende T-cellen (CD8+ T-cellen). T-helpercellen geven grofweg het startschot voor afstoting en celdodende T-cellen voeren de afweerreactie uit. Beide afweercellen, ook wel riskante T-cellen genoemd, zijn te herkennen aan een specifiek co-stimulatie-eiwit: CD137.
Daarnaast blijkt dat niet de reactiviteit van T-helpercellen, maar het aantal ervan afneemt in de jaren na niertransplantatie. Verrassend was dat de daling in oudere en jongere donornierontvangers even sterk en even snel is. Oudere ontvangers hebben voor transplantatie wel een veel lager aantal T-helpercellen. Dit verklaart het algemene lagere risico op afstoting, en waarom ouderen DSN eerder bereiken. De studie liet verder zien dat T-helpercellen die verdwenen zijn, nooit meer terugkomen. Nog een verrassende vinding was dat de celdodende T-cellen zich in ouderen veel minder goed kunnen vermenigvuldigen. Dat betekent dat een reactie op een eventueel startschot voor donorafweer, veel zwakker zou zijn. Ook dit draagt dus bij aan de kleinere kans op afstoting.
De resultaten van de studie onderbouwen dat het afbouwen van immunosuppressiva in principe veilig zou kunnen, bij oudere getransplanteerden met laag risico op afstoting. De studie rechtvaardigt ook een klinische vervolgstudie, om een test te ontwikkelen waarmee je bij individuele patiënten kunt meten of er sprake is van DSH, welke immunosuppressiva je kunt afbouwen en tot hoe laag.

Soort: fundamenteel-klinisch single-cel onderzoek
Onderwerp: donor-specifieke hyporesponsiviteit (DSH), T-cellen, biomarkers, niertransplantatie, immunosuppressiva, ouderen