Functional reprogramming of renal epithelial cells; paving the road for progression from acute kidney injury to chronic kidney disease

Bestuderen van de herprogrammering van nierepitheelcellen. Daarnaast identificeren van mogelijke aangrijpingspunten voor nieuwe middelen om ontsteking bij acute nierschade te reguleren en zodoende herstel te bevorderen.

Acute nierschade is een veelvoorkomend probleem. Het treedt meestal op door een tijdelijke onderbreking van de doorbloeding van de nieren, door blootstelling aan nefrotoxische (voor de nieren giftige) stoffen, of als complicatie bij sepsis (bloedvergiftiging). Na een episode van acute nierschade, en met name na herhaaldelijke episodes is er een verhoogd risico op het ontstaan van chronisch nierfalen. Bij acute nierschade zijn er heftige ontstekingsreacties in de nier. Deze ontstekingsprocessen zijn cruciaal om herstel te bevorderen. Te heftige of langdurige ontstekingsreacties verminderen echter het herstel en dragen bij aan verergering van de nierschade, en verhogen daarmee het risico op progressieve nierschade. Momenteel zijn er geen goede middelen om acute nierschade en de onderliggende ontstekingsreacties te reguleren.

Ontstekingsreacties bij acute nierschade kunnen worden opgewekt door cellen van het afweersysteem die het nierweefsel binnendringen, maar ook door epitheelcellen in de wand van de nierbuisjes. Beide celtypen hebben speciale receptoren die moleculen afkomstig van micro-organismen of lichaamseigen moleculen die vrijkomen na cel- of weefselschade herkennen. In vooronderzoek is aangetoond dat cellen van het aangeboren afweersysteem na blootstelling aan bepaalde stoffen herprogrammering doormaken, waardoor ze bij een tweede activatie een versterkte ontstekingsreactie opwekken. De cellen beschikken over een vorm van geheugen. Deze studies zijn wereldwijd grensverleggend geweest omdat een geheugenfunctie eerder alleen bekend was voor het verworven afweersysteem.

De hypothese van dit innovatieproject is dat nierepitheelcellen op eenzelfde wijze als cellen van het aangeboren immuunsysteem herprogrammering doormaken na blootstelling aan specifieke moleculen. Door te onderzoeken hoe de herprogrammering van nierepitheelcellen verloopt is beter te begrijpen hoe herhaalde episodes van acute nierschade tot chronische nierschade kunnen leiden. Het identificeren van aangrijpingspunten kan mogelijk bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe middelen om ontsteking bij acute nierschade te reguleren en zodoende herstel te bevorderen.

Vraagstellingen:
1. Bestuderen van de effecten van verschillende moleculen op de herprogrammering van nierepitheelcellen.
2. Ontrafelen van de signaalroutes die betrokken zijn bij de herprogrammering van nierepitheelcellen.
3. Identificeren van mogelijke aangrijpingspunten om in te grijpen op de herprogrammering van nierepitheelcellen.

Ondanks vele pogingen hebben de onderzoekers in dit project niet kunnen aantonen dat herprogrammering van nierepitheelcellen mogelijk is. Na een tweede activatie leek de ontstekingsreactie van het nierepitheel eerder minder te zijn dan meer. Op basis van deze resultaten kunnen de onderzoekers de hypothese niet bevestigen. Om deze reden zijn vraagstellingen 2 en 3 niet verder uitgezocht.
In aanvullend onderzoek hebben de onderzoekers wel aangetoond dat verschillende prikkels, waaronder stukjes dode cellen en ontstekingsboodschappers (cytokinen), endotheelcellen in kweek kunnen herprogrammeren. Ook kan een bekend medicijn (chloroquine) de herprogrammering van immuuncellen (monocyten) van het aangeboren afweersysteem remmen.
In conclusie, het is niet mogelijk om nierepitheelcellen in kweek te herpogrammeren, dit in tegenstelling tot endotheelcellen waarbij dit wel mogelijk is. Daarnaast blijkt chloroquine een krachtige remmer te zijn van herprogrammering van monocyten.
Vervolgonderzoek moet zich richten op het vaststellen van de rol van herprogrammering van endotheelcellen in acute nierschade en/of rejectie en of chloroquine deze herprogrammering kan remmen.

Soort: Cellijnen; fundamenteel, niet-toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: Nierepitheelcellen, herprogrammering, ontstekingsreactie, acute nierschade, geheugen