Functional blocking of donor-specific HLA antibodies by modified human monoclonal HLA antibodies: towards a new therapy preventing antibody- mediated rejection

Het ontwikkelen van een therapie waarbij antistoffen van de nierpatiënt niet meer kunnen binden aan HLA-eiwitten van de donor en geen schade kunnen veroorzaken. De patiënt heeft daarmee een grotere kans op een donornier.

Creativity grant.

Niertransplantatie is de beste behandeling voor de meeste patiënten met eindstadium nierfalen. Het succes van transplantatie wordt echter beperkt door afstotingsreacties, die soms leiden tot vroegtijdig transplantaatverlies en daardoor tot lange wachttijden voor nieren van overleden donoren. Bij deze transplantaatafstoting spelen antistoffen van de patiënt tegen zogenaamde HLA-eiwitten van de donor een belangrijke rol. Deze antistoffen kunnen binden aan de HLA-eiwitten op de cellen van de donornier, en daar schade veroorzaken door activatie van het complementsysteem.
De belangrijkste test, om voorafgaand aan transplantatie vast te stellen of een patiënt antistoffen heeft tegen donor HLA-eiwitten, is de kruisproef. Bij deze test wordt in het laboratorium bekeken of antistoffen van de patiënt cellen kunnen doden van de donor door middel van complementactivatie. Als deze test positief is, dan wordt een donornier niet compatibel geacht met de patiënt die daar antistoffen tegen heeft. Dit betekent dat patiënten met antistoffen tegen meerdere types HLA-eiwitten minder kans hebben op een donornier. Daarnaast kan een patiënt ná transplantatie HLA-antistoffen worden gevormd tegen de donornier. Deze antistoffen zijn geassocieerd met een slechte prognose.

Het doel van dit project is een therapie te ontwikkelen waarbij antistoffen van de patiënt niet meer kunnen binden aan donor HLA-eiwitten en geen schade kunnen veroorzaken. Dit gebeurt door in het laboratorium een nieuw type antistof te maken die wel kan binden aan een specifiek type donor HLA-eiwit (HLA-A1, dat in meer dan 25% van de donoren voorkomt), terwijl de antistof geen schade kan veroorzaken, maar door blokkade wel voorkomen dat pathogene antistoffen van de patiënt er aan binden.

Uit pilot-experimenten is gebleken dat het gebruik van deze immunologisch inerte antistoffen leidt tot negatieve kruisproeven, wat bewijst dat de desbetreffende patiënt-antistoffen tegen HLA-A1 functioneel niet meer in staat zijn om donorcellen te doden.

Doelstellingen
Het doel van deze studie is 1) om vast te stellen of de voorgestelde therapie werkt voor meerdere patiënten die verschillende antistoffen hebben tegen HLA-A1, en 2) om een nieuw inert antistof te maken tegen een ander HLA-eiwit: HLA-A2 dat in ongeveer 50% van de donoren voorkomt. Als beide antistoffen functioneel in staat zijn om binding van patiënt-antistoffen aan deze verschillende HLA-eiwitten in het laboratorium te blokkeren, dan willen de onderzoekers in de toekomst een veel breder spectrum aan inerte HLA-antistoffen gaan maken met als doel een therapie te ontwikkelen die bij het merendeel van de patiënten in staat is om antistof gemedieerde afstoting te voorkomen.

identificatie, validatie in modelsystemen, menselijk materiaal, transplantatie, HLA antistoffen, afstoting, inerte antistoffen