Fishing for renal Fanconi syndrome

Het zebravismodel gebruiken om de achterliggende mechanismen van een verstoorde functie van proximale tubuluscellen bij het renale Fanconi syndroom te ontrafelen. Zoektocht naar nieuwe behandelmethoden voor proximale tubulusdisfunctie.

Patiënten, voornamelijk kinderen, met renale Fanconi syndroom ontwikkelen schade aan de proximale tubuli (het eerste deel van de nierbuisjes). Proximale tubuluscellen zijn verantwoordelijk voor het opnemen van verschillende bruikbare afvalstoffen uit de urine, zoals zouten, aminozuren en eiwitten. Fanconi syndroom ontstaat in de meeste gevallen door de erfelijke ziekte cystinose. Bij cystinose is de afvoer van cystine verstoord als gevolg van mutaties in het gen cystinosin (CTNS), wat leidt tot de vorming van cystinekristallen die de normale functie van proximale tubuluscellen verstoren.

Om meer inzicht te krijgen in het ontstaan en de betrokken genetische factoren van het renale Fanconi syndroom heeft de onderzoeksgroep een zebravis gemaakt die mutaties in het CTNS gen heeft. Interessant genoeg ontwikkelt de CTNS-mutante zebravis ophoping van cystine in de proximale tubuluscellen. Dit maakt het zebravismodel geschikt voor het vinden van nieuwe genetische componenten die een rol spelen bij de ontwikkeling van het renale Fanconi syndroom.

Een nieuwe bevinding met behulp het zebravismodel is dat het eiwit MITF betrokken is bij het ontstaan en de voortschrijding van cystine ophoping in proximale tubuluscellen. De hypothese van dit onderzoek is dat MITF de functie van CTNS bij het opnemen van afvalstoffen door de proximale tubuluscellen beïnvloedt.

Vraagstelling:
1. Het karakteriseren van defecten in de functie van proximale tubuluscellen in het zebravismodel.
2. Beoordelen van de rol van de MITF-signaalroute bij disfunctie van proximale tubuluscellen.
3. Grootschalige chemische screening van mogelijk geschikte medicijnen.

De onderzoekers hebben een aantal CTNS-mutante zebravislijnen ontwikkeld om het renale Faconi syndroom te bestuderen. Deze zebravislijnen zullen na publicatie beschikbaar zijn voor het veld. Het zebravismodel maakt het mogelijk om meer onderliggende mechanismen van cystine ophopingen in disfunctionerende proximale tubuluscellen te onderzoeken.

Met behulp van het zebravismodel is het effect van MITF signalering onderzocht. Het lijkt erop dat de inactiviteit van MITF een beschermend effect heeft, aangezien er in deze zebravissen significant minder cystine ophopingen in de niercellen aanwezig waren. De MITF signalering geeft tevens een verklaring voor de pigmentverandering in kinderen met cystinose. Omdat er verschillende MITF types zijn, zijn er zebravissen met expressie van verschillende typen MITF onderzocht. Hieruit bleek dat sommige MITF types een verergerd effecten in de nierontwikkeling liet zien, terwijl een andere MITF type geen consistent resultaat gaf.

Tenslotte zijn er in een grootschalige chemische screening 19 mogelijke aangrijpingspunten gevonden om het renale fenotype in de zebravissen te verbeteren, waarvan 17 gevalideerd konden worden. Hiervan zijn 6 aangrijpingspunten geselecteerd om verder te onderzoeken in vervolgprojecten.

Concluderend, dit project heeft belangrijke stappen gezet in het ontrafelen van de signaalroutes die bijdragen aan het Fanconi syndroom en geeft de aanknopingspunten voor vervolgonderzoek naar de exacte rol van MITF signalering, en naar mogelijke doelwitten voor nieuwe medicijnen.

Soort: Dieren; fundamenteel, niet-klinisch, toegepast
Onderwerp: Renale Fanconi syndroom, zebravismodel, proximale tubuli, MITF, cystinose, kinderen