Finding synergy in treatment options for Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease

Het vinden van een synergistische combinatie van een aantal veelbelovende stoffen die effectief cystevorming kan remmen en waarbij de bijwerkingen minimaal zijn. Uiteindelijk een geschikte therapie voor patiënten met cystenieren (ADPKD).

De erfelijke aandoening cystenieren (ADPKD) is een veelvoorkomende oorzaak van nierfalen. Een kenmerk van de aandoening is de vorming van vele met vocht gevulde blazen (cysten) in de nieren. De eerste cysten ontstaan vaak rond het 20e levensjaar en nemen gedurende het leven in aantal en in grootte toe wat uiteindelijk resulteert in nierfalen rond het 50e levensjaar.

Het mechanisme achter het ontstaan van cysten omvat verschillende complexe cellulaire veranderingen, waarvan een aantal bekend is. Verschillende stoffen grijpen aan op deze veranderingen en kunnen cystevorming vertragen. Echter, de benodigde dosering van deze stoffen is relatief hoog zodat bijwerkingen ontstaan en de stoffen niet voor langere tijd te gebruiken zijn. Tot op heden bestaat er nog geen geschikte therapie voor patiënten die cystevorming gedurende langere tijd kan vertragen en waarbij de bijwerkingen minimaal zijn.

De hypothese van dit onderzoek was dat een synergistische combinatie van een aantal stoffen, in een lagere dosis, de vorming van cysten effectief tegengaan met minimale bijwerkingen. Synergistisch effect: de combinatie van meerdere stoffen is effectiever dan de som van de individuele stoffen. De onderzoeksgroep heeft in de afgelopen jaren verschillende modelsystemen ontwikkeld en geoptimaliseerd. In deze studie zullen de modellen gebruikt worden om de effecten van verschillende combinatietherapieën te onderzoeken om cystevorming tegen te gaan. Het uiteindelijke doel is het ontwikkelen van een geschikte therapie voor patiënten met ADPKD.

Doelstellingen.
1. Het individueel testen van geselecteerde stoffen die cystevorming kunnen remmen (fase 1).
2. Het testen van alle mogelijke combinaties van twee stoffen van de meest effectieve stoffen die gevonden zijn in fase 1 (fase 2).
3. Het vergelijken van de meest effectieve combinatie uit fase 2 met de effecten van de individuele stoffen (fase 1).

In modelsystemen voor ADPKD zijn verschillende voorgeselecteerde combinaties getest van stoffen die effectief cystevorming kunnen remmen en waarbij de bijwerkingen minimaal zijn. Echter bleken alle combinaties niet in staat te zijn of cystegroei effectief te reduceren en geen geschikte kandidaten voor een nieuwe combinatietherapie.

Vervolgens zijn er extra experimenten uitgevoerd. Hoewel ook hier geen van de combinaties effectiever was dan de individuele stoffen, is gebleken dat Salsalaat, een stof die lijkt op aspirine maar minder bijwerkingen op het maag darm kanaal heeft, een duidelijk vertragend effect op cystevorming had in de ADPKD modellen. Naar aanleiding van onze resultaten met Salsalaat zal er een klinische trial met Salsalaat worden opgezet in Canada.

Soort: Dieronderzoek, toegepast, niet-klinisch
Onderwerp: ADPKD, combinatietherapie, cystevorming