Dipak Completion Grant: Developing Interventions to halt Progression of Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease

Het ontwikkelen van een klinisch effectieve behandeling van cystenieren (ADPKD) op grond van bestaande middelen. Het Consortium zal een set biomarkers voor het voorspellen en beoordelen van de ziekte ontwikkelen en een gestandaardiseerde registratie en biobank over de deelnemende centra opzetten. Uiteindelijk doel is het invoeren in de praktijk van een tijdige, veilige, effectieve ADPKD-behandeling die de cystevorming remt en de nierfunctie beschermt.

Ontwikkelen van interventies om de progressie van ADPKD (cystenieren) te stoppen: Het DIPAK Consortium

Onderzoeksgroep I: Prof. Dorien J.M. Peters, PhD, Leiden University Medical Center, Department of Human Genetics; Prof. Johannes W. de Fijter, MD,PhD Department of Internal Medicine LUMC.
Onderzoeksgroep II: Ron T. Gansevoort, MD, PhD, University Medical Center Groningen, Div. Nephrology Dept. Internal Medicine
Onderzoeksgroep III: Prof. Bob Zietse, MD, PhD, Department of Internal Medicine Erasmus MC
Onderzoeksgroep IV: Prof. Joost P.H. Drenth, MD, PhD, Radboud University Nijmegen Medical Center, Department of Gastroenterology & Hepatology; Prof. Jack F.M. Wetzels, Department of Nephrology, Radboud UMC

Tot op heden is er geen gerichte behandeling voor patiënten met cystenieren (ADPKD) om de vorming van cysten (vochtblazen) in de nieren te remmen en het teruglopen van de nierfunctie te voorkomen. Met subsidie van de Nierstichting is daarom in 2011 is het DIPAK consortium opgericht. De DIPAK Completion Grant is een subsidie toegekend door TKI-Life Science Health voor ‘top-consortia voor kennis en innovatie’ ter verlenging van het DIPAK consortium. De Nierstichting en Ipsen Pharm (producent van het medicijn lanreotide) dragen bij.

De hypothese die centraal staat is dat lanreotide de verergering van cystevorming in ADPKD patiënten kan vertragen. Daarnaast dat een set biomarkers waardevol is bij het voorspellen van het verloop van de ziekte en de respons op behandeling.

Het consortium is erin geslaagd om een klinische studie met ruim 300 ADPKD patiënten op te zetten om te onderzoeken of het middel lanreotide werkzaam is in het voorkomen van achteruitgang in nierfunctie, groei van de nieren en de lever, en daarmee samenhangende klachten. In 2015 is de laatste patiënt geïncludeerd en zijn de basisanalyses zijn uitgevoerd (nierfunctie, niervolume, mutatie-analyse). Uit de eerste resultaten blijkt dat de patiëntengroep gelijk is verdeeld over de groep die behandeling met lanreotide krijgt en de controlegroep.

Omdat de ontwikkeling van cystenieren langzaam gaat is het belangrijk dat de groep patiënten lang genoeg behandeld is om een direct antwoord te geven op de vraag of lanreotide een medicijn is dat de groei van cysten in de nieren kan vertragen. Met behulp van de DIPAK Completion Grant is het mogelijk om hard bewijs te krijgen voor de effectiviteit van lanreotide.

Naast het opzetten van de klinische studie is het de onderzoekers gelukt om een registratie van ADPKD patiënten te starten. De registratie is bedoeld voor onderzoek naar het normale ziektebeloop van ADPKD, factoren die van invloed zijn op verergering van de ziekte en de invloed van de ziekte op de kwaliteit van leven. Inmiddels staan er 580 ADPKD patiënten geregistreerd. De DIPAK Completion Grant stelt het consortium in staat om de registratie na de officiële looptijd van DIPAK voort te zetten. Het uiteindelijke doel is om de prognose van patiënten te voorspellen en de juiste patiënten te selecteren om medicatie voor te schrijven. Met behulp van de registratie is het mogelijk om biomarkers hiervoor te identificeren. Binnen DIPAK zijn de basisanalyses uitgevoerd. Verdere analyse en validatie om de relatie tussen biomarkers en nierfunctieachteruitgang te bepalen zullen volgen na afronding van de klinische studie.

De onderzoekers hebben een klinisch studie uitgevoerd om het effect van lanreotide op ziekteprogressie te onderzoeken. De klinische studie laat zien dat er in patiënten met gevorderde ziekte na 30 maanden lanreotide behandeling geen verschil in de afname in nierfunctie is ten opzichte van de onbehandelde groep. Wel waren de nieren iets minder in grootte toegenomen. Mensen met cystenieren hebben vaak ook cysten in de lever. Uit dezelfde klinische studie blijkt dat in patiënten met polycysteuze nier- en leverziekte de lever minder in grootte was toegenomen in de groep behandeld met lanreotide. Lanreotide kan helpen tegen pijn bij met name patiënten met levercysten. Dit resultaat kan leiden tot beter pijn-management in deze groep, waarbij men wel rekening moet houden met bijwerkingen.

De onderzoekers hebben ook gekeken naar andere relevante vragen zoals de kwaliteit van leven, cyste-infecties en gen-mutatie. Het onderzoek laat geen verschil in kwaliteit van leven zien tussen de groep behandeld met en zonder lanreotide. Wel rapporteerden patiënten in de lanreotide groep meer bijwerkingen zoals cyste-infecties. Het onderzoek toont aan dat het merendeel van de patiënten een mutatie in het PKD1 gen (75%) of het PKD2 gen (22%) heeft.

Daarnaast hebben de onderzoekers een biobank aangelegd. Dit is een grote verzameling lichaamsmateriaal (in dit geval bloed en urine) aangevuld met klinische gegevens. De biobank is gebruikt om nieuwe biomarkers te identificeren. Een biomarker is een stof in het lichaam waarvan de verandering in hoeveelheid samenhangt met de progressie van de ziekte. Er zijn diverse potentiele biomarkers geïdentificeerd. De volgende stap is het valideren van deze markers in een aantal andere grote patiëntengroepen.
In een diermodel hebben de onderzoekers gekeken naar veranderingen op moleculair niveau tijdens ziekteprogressie. Experimenteel ingrijpen op twee geselecteerde mechanismen toont echter geen duidelijke verbetering. Het leverde wel nieuwe mechanische inzichten op en data voor verder onderzoek.

Soort: onderzoek met mensen; fundamenteel/toegepast, klinisch
Onderwerp: ADPKD (cystenieren), medicijn (lanreotide), klinische studie, biomarkers, registratie, biobank