Development of personalized precision immunotherapy using CHAR T-cells to desensitize kidney transplant candidates

In het laboratorium CHAR T-cellen ontwikkelen die kunnen dienen als gepersonaliseerde immuuntherapie om hoog-gei¨mmuniseerde patiënten te behandelen. Het doel is om hun transplantatiekans te verhogen en antilichaam gemedieerde afstoting te voorkomen/behandelen.

Bij niertransplantaties is het belangrijk dat de weefselkenmerken van donor en patiënt (genaamd Humaan Leukocyt Antigeen: HLA) zoveel mogelijk op elkaar lijken. HLA-mismatches kunnen leiden tot de aanmaak van antistoffen tegen lichaamsvreemd HLA met mogelijk afstoting als gevolg. Antistofvorming start bij een B-cel die met zijn B-celreceptor (BCR) gemismatched HLA herkent. Hierna raakt de B-cel geactiveerd en zal plasmacellen (antistof-fabriekjes) vormen en geheugen B-cellen, die snel nieuwe antilichamen kunnen maken bij een volgende blootstelling aan hetzelfde gemismatchte HLA.

De groep hoog-geïmmuniseerde nierpatiënten groeit. Zij hebben door transplantaties, bloedtransfusies en/of zwangerschappen antilichamen en geheugen B-cellen gemaakt tegen vele lichaamsvreemde HLA’s. Deze groep patiënten heeft nauwelijks kans op een compatibel donororgaan. Ondanks het Eurotransplant Acceptable Mismatch programma vindt ongeveer 40% geen geschikte donornier. Behandeling met medicatie die aspecifiek alle antistoffen en geheugen B-cellen verwijdert geeft bijwerkingen en blijkt matig effectief. Helaas bestaat momenteel geen behandeling die specifiek geheugen B-cellen gericht tegen HLA kan verwijderen, en de normale, gewenste afweer kan sparen.

In de behandeling van kanker heeft de laatste jaren een belangrijke ontwikkeling plaatsgevonden. Het is daar gelukt om T-cellen te maken die uitsluitend de kankercellen aanvallen. Door middel van moleculair-biologische technieken zijn uit immuuncellen van de patiënt in het laboratorium T-cellen gemaakt die heel specifiek zijn voor een eiwit dat alleen op de kankercel voorkomt, waarna de kankercellen geëlimineerd kunnen worden. In dit project willen de onderzoekers dergelijke T-cellen genereren gericht tegen B-celreceptoren (BCR’s). Deze zogenoemde Chimeric HLA Antigen Receptor (CHAR) T-cellen zullen binden aan geheugen B-cellen met een BCR die specifiek is voor het lichaamsvreemde HLA. Eerder is gebleken dat soortgelijke T-cellen gericht tegen auto-reactieve B-cellen effectief zijn in muismodellen en veelbelovend voor de behandeling van auto-immuunziekten. Nadat de CHAR T-cellen aan de geheugen B-cellen binden, zullen deze specifiek geëlimineerd worden en blijven andere B-cellen (die nodig zijn voor de normale afweer) onaangetast.

De onderzoekers weten dat het technisch mogelijk is om functionerende CHAR T-cellen gericht tegen een BCR te maken. Dit project zal deze CHAR T-cellen zowel in celkweeksystemen als in muismodellen uitgebreid testen. Hierbij wordt gekeken of de CHAR T-cellen echt alleen de ongewenste B-cellen elimineren en of dit effectief genoeg gebeurt. Dit werk kan als basis dienen voor een eerste studie in mensen.

https://nierstichting.nl/nieuws/2021/02/gepersonaliseerde-immuuntherapie-voor-transplantatiekandidaten/

Soort: Fundamenteel onderzoek, celonderzoek, dieronderzoek
Onderwerp: CHAR T-cellen, immuuntherapie, niertransplantatie, HLA-mismatch