DEfeating gLomErulosclerosis by Targeting Ezh2 (DELETE)

Het onderzoeken van de rol van het enzym EZH2 in het glomerulaire endotheel tijdens glomerulosclerose. Uiteindelijk het ontwikkelen van nieuwe therapieën om deze schade tegen te gaan.

Verlittekening van de nierfiltertjes (glomeruli) leidt tot nierfalen. Dit proces heet glomerulosclerose. De nierfiltertjes bestaan uit twee celtypen; endotheelcellen en podocyten. Daarnaast zijn er mesangiale cellen nabij de endotheelcellen. Tijdens glomerulosclerose vermeerderen de mesangiale cellen, terwijl er podocyten afsterven. Schade aan de glomerulaire endotheelcellen draagt bij aan glomerulosclerose, maar de achterliggende mechanismen zijn onbekend. Het is belangrijk te onderzoeken hoe endotheelcelschade ontstaat en nieuwe therapieën te ontwikkelen die deze schade tegengaan. Tijdens endotheelcelschade verandert de functie van een endotheelcel. Een gezonde endotheelcel is bedekt door een glycocalyx (beschermende laag), die bijdraagt aan het filtratieproces en de rekrutering van ontstekingscellen voorkomt. Daarnaast maakt het endotheel antioxidanten aan om het endotheel, maar ook omringende cellen, te beschermen tegen reactieve zuurstoffen (reactieve zuurstofsoorten) die het verlies van podocyten veroorzaken. Tijdens glomerulosclerose wordt de glycocalyx dunner en de productie van antioxidanten geremd. Het enzym EZH2 remt de productie van glycocalyx en antioxidanten. In vooronderzoek is aangetoond dat de aanwezigheid van EZH2 in het endotheel verhoogd is tijdens glomerulosclerose. De hypothese is dat normalisatie van EZH2 in het endotheel schade aan glomeruli kan verminderen, waardoor de nierfunctie behouden blijft. Dit project onderzoekt de rol van EZH2 in het glomerulair endotheel tijdens glomerulosclerose. Vraagstelling: (Celstudies en diermodellen). 1. Is EZH2 verhoogd in het glomerulaire endotheel tijdens glomerulosclerose? 2. Hoe veroorzaakt EZH2 expressie glomerulosclerose? 3. Leidt remming van EZH2 expressie tot een vermindering van glomerulosclerose?

Diabetische nierschade wordt gekenmerkt door de verlittekening van de filterorgaantjes in de nier (glomerulosclerose). Dit proces gaat gepaard met de productie van reactieve zuurstoffen die het schadeproces beïnvloeden. Deze reactieve zuurstoffen zorgen dat er in het glomerulaire endotheel meer gemaakt wordt (expressie) van het enzym EZH2 (vraagstelling 1). Het enzym EZH2 zorgt er op zijn beurt voor dat genen die betrokken zijn bij het maken van de glycocalyx – een belangrijke component van het filterorgaan - worden uitgezet. Dit effect loopt via H3K27Me3; een epigenetische modificatie van het DNA-verpakkingseiwit genaamd Histone H3 (vraagstelling 2). Daarnaast toont het onderzoek ook aan dat remming van EZH2 expressie in het glomerulaire endotheel leidt tot een vermindering van oxidatieve stress (de productie van reactieve zuurstoffen), een verhoging van de glomerulaire perfusie (bloedtoevoer) en een verhoogde aanmaak van de glycocalyx (vraagstelling 3). Echter, is deze remming onvoldoende om de nierfunctie volledig te herstellen of albuminurie te voorkomen. Dit project levert een “Proof of Concept” voor het bestuderen van glomerulaire endotheliale epigenetica en kan dienen als startpunt voor toekomstige studies.

Soort: cellijnen, dieronderzoek, fundamenteel niet-klinisch
Onderwerp: glomerulosclerose, EZH2, endotheelcellen, glycocalyx