Combination of MALDI mass spectrometry imaging and MERFISH spatial transcriptomics for analysis of uremic toxins induced kidney injury.

Dit project combineert twee beeldvormende technieken (MALDI-massaspectrometrie en MERFISH spatial transcriptomics), om op te helderen waar eiwitgebonden schadelijke afvalstoffen precies ophopen en hoe die schade veroorzaken. Dit is niet eerder gedaan. Het levert kennis op én versnelt mogelijk fundamenteel en klinisch onderzoek.

Creativity grant. Bij mensen met nierschade zorgen (onder andere) de ophopende afvalstoffen ervoor dat de nieren steeds slechter gaan werken. Dat geldt ook voor eiwitgebonden schadelijke afvalstoffen (Protein Bound Toxins, PBT’s). Bekend is dat die nierfibrose veroorzaken. Maar als je hier een oplossing voor wilt vinden, moet je weten waar PBT’s precies ophopen. En hoe die daar dan weefsel beschadigen. Dat is niet bekend. En beide aspecten tegelijk in kaart brengen kan nog niet. Dr. Andreas Sonnen (UMC Utrecht) wil dat veranderen, samen met collega’s aan de Universiteit van Aken.
Met MALDI-massaspectrometrie brengen de onderzoekers eerst in kaart waar precies in de nieren PBT’s zitten. Daarvoor worden muizennieren gebruikt; niet de nier als geheel maar plakje voor plakje (zeer dunne weefselcoupes). Ook brengen ze in kaart waar precies nierschade zit, om de relatie tussen PBT’s en die schade vast te stellen.
Om uit te vinden hoe PBT’s fibrose veroorzaken, gebruiken de onderzoekers MERFISH spatial transcriptomics. Deze techniek brengt in kaart, eveneens in dunne weefselcoupes, welke genen actief zijn in welke cel van de nier, voor en na ophoping met PBT’s. Wijzigingen in gen-activiteit wijzen indirect naar processen die leiden tot PBT-aangedreven nierfibrose, aangezien elk gen betrokken is bij eiwitaanmaak en elk eiwit weer een rol speelt bij specifieke processen in de cel.
Uniek is dat beide technieken nog niet zijn gecombineerd voor PBT’s. Sonnen en collega’s gaan een werkwijze ontwikkelen om naast elkaar gelegen coupes door respectievelijk de massaspectrometer en de spatial transcriptomics in beeld te laten brengen en de analyse van beide datasets te integreren. Bovendien werken ze aan een methode om dit voor meerdere nieren tegelijk te doen. Slagen de onderzoekers, dan brengt dat op korte termijn inzicht in het mechanisme waarop PBT’s nierfibrose veroorzaakt en in mogelijk aangrijpingspunten om hier iets tegen te doen. Op de langere termijn biedt de combinatie van technieken nieuw gereedschap: een nieuwe analysemethode om van meerdere ophopende afvalstoffen sneller in kaart kunnen brengen hoe die schade veroorzaken en waar precies - in de nieren én elders in het lichaam, zoals in het hart en de hersenen. Bovendien is er goede kans dat de inzichten aangrijpingspunten opleveren voor de ontwikkeling van medicijnen. Bij succes zou het nieuwe gereedschap ook bruikbaar zijn om in mini-niertjes (nierorganoïden) sneller het effect te meten van nieuwe medicijnen op zowel cellulair als moleculair niveau.