A simple nutritional weapon against kidney injury? Bioactive lipids rescue tubular epithelial cells from mitochondrial oxidative stress through the innate immune receptor NLRX1

Identificeren van mogelijke vetzuren of vitamine D metabolieten die de vorming van zuurstofradicalen in de mitochondria van niercellen kunnen tegengaan op een NLRX1-afhankelijke wijze. Daarnaast onderzoeken of toediening van deze lipiden via het dieet beschermende effecten heeft tegen oxidatieve stress en acute nierschade. Uiteindelijk de ontwikkeling van voedingssupplementen.

Patroon Herkennings Receptoren (PHRs) zijn eiwitten van het aangeboren immuunsysteem die ziekteverwekkers en tekenen van weefselschade kunnen herkennen en hierop reageren door middel van een ontstekingsreactie. NLRX1 is een nieuw familielid van de PHRs dat als enige voorkomt in de energiecentrales van cellen, de mitochondriën. NLRX1 kan de activiteit van mitochondriën van niercellen op een positieve manier reguleren en de nier beschermen tegen oxidatieve stress (een stofwisselingstoestand waarbij er meer schadelijke zuurstofmoleculen vrijkomen dan gebruikelijk). Oxidatieve stress komt veelvuldig voor bij acuut en chronisch nierfalen, diabetische nefropathie, niertransplantatie en dialysepatiënten, en vormt een belangrijke sleutel in de ontwikkeling en verergering van nierziekten.

Recent onderzoek heeft laten zien dat lipiden (vetten) waaronder meervoudig onverzadigde vetzuren en vitamine D3 tussenvormen (metabolieten) binden aan NLRX1. Het is nog onbekend of deze lipiden de nier op een NLRX1-afhankelijke manier kunnen beschermen tegen oxidatieve stress en of er nog andere lipiden bestaan die positieve effecten hebben op niercellen tijdens oxidatieve stress.

De hypothese van dit onderzoek is dat NLRX1 vetzuren en vitamine D metabolieten in mitochondriën bindt, waardoor cellen en mitochondriën beschermd zijn tegen oxidatieve stress tijdens nierziekten. Op deze manier vervult NLRX1 een sleutelfunctie tussen celschade en de stofwisseling van niercellen. Voedingssupplementen gebaseerd op NLRX1 liganden (stoffen die zich binden aan een receptor) kunnen in de toekomst mogelijk dienen ter voorkoming of behandeling van nierschade in een brede populatie van nierpatiënten.

Vraagstelling:
1. Identificeren van vetzuren of vitamine D3 metabolieten die de vorming van zuurstofradicalen kunnen verminderen in niercellen op een NLRX1-afhankelijke wijze. (compound library en oxidatieve stress assay).
2. Valideren of de NLRX1-liganden de zuurstofopname van mitochondriën van niercellen kunnen reguleren.
3. Onderzoeken van de therapeutische waarde van de geïdentificeerde lipiden als voedingssupplement bij acute nierschade.

Deze studie geeft nieuwe inzichten in het ontstaan van oxidatieve stress. Er is onderzocht of, en zo ja welke, lipide liganden via NLRX1 in staat zijn nier cellen te activeren en beschermen tegen oxidatieve stress. In het laboratorium zijn meerdere lipiden geïdentificeerd. Van deze lipiden blijkt alleen het vetzuur docosahexaenoic acid (DHA) zijn actie altijd uit te voeren via NLRX1. Om deze reden is in een experimenteel diermodel onderzocht of DHA een mogelijke preventieve therapie zou kunnen zijn voor acuut nierfalen veroorzaakt door oxidatieve stress. Helaas bleven de verwachtte effecten uit. Dit betekent dat er, op basis van de resultaten van dit project, geen basis is om DHA te gebruiken ter voorkoming van nierschade als gevolg van oxidatieve stress. Dit project laat daarmee ook zien dat veelbelovend in vitro (in glas) en in silico (in computersimulaties) werk geen garantie is voor in vivo (in leven) prestaties en dat onderzoek met proefdieren dus helaas soms nog steeds nodig lijkt te zijn.

Soort: Cellijnen, dieren; fundamenteel, niet-klinisch, toegepast
Onderwerp: Patroon Herkennings Receptoren (PHRs), NLRX-1, NLRX-1 liganden, mitochondriële oxidatieve stress, lipiden