A combined computational experimental approach to unravel drug toxin interactions in chronic kidney disease

Het maken van een virtueel model op basis van een dataset om daarmee combinaties van medicijnen en toxines te kunnen toetsen.

Success accelerator grant. Chronisch nierfalen zorgt voor een ophoping van afvalstoffen (toxines) in het bloed die normaal door de nieren worden verwijderd. Een belangrijke groep afvalstoffen die aan plasmaeiwitten is gebonden, wordt door speciale transporteiwitten in de nieren (o.a. organische-aniontransporters (OAT’s)) uitgescheiden. De ophoping van deze eiwitgebonden toxines bij nierfalen zorgt voor bijkomende aandoeningen, zoals cardiovasculaire complicaties, die behandeld worden met een cocktail aan medicijnen. Uit onderzoek is gebleken dat deze medicijnen in de nier door dezelfde transporteiwitten verwijderd worden als de toxines. Aangezien er maar een beperkt aantal transporteiwitten zijn, vindt competitie voor het transport tussen medicijnen en toxines plaats en kunnen de transportmechanismen overladen worden. Zodoende kunnen de medicijnen die gebruikt worden bij chronisch nierfalen leiden tot minder uitscheiding en hogere concentraties van eiwitgebonden toxines, en kan de ophoping van de toxines weer invloed hebben op de medicijnconcentraties. Hierdoor kunnen de symptomen van nierfalen, de bijkomende aandoeningen en de bijwerkingen van medicijnen verergeren.
De onderzoekers veronderstellen dat er een optimaal behandelplan bestaat met een minimum aan medicijn-toxine-interactie en dus een minimum aan onderlinge competitie voor de uitscheiding. Er zijn echter veel medicijnen bekend die gebruikt worden door patiënten met nierfalen, meer dan 150 toxines en 11 transporteiwitten in de nier. Dit alles samen maakt dat er veel mogelijke medicijn-toxine-interacties kunnen zijn en het is zeer tijdrovend en moeilijk om deze allemaal experimenteel te onderzoeken. Daarom gaan de onderzoekers in dit project experimenteel werk integreren met computationeel werk. In een eerste stap willen zij humane niercellen blootstellen aan medicijnen en toxines en het transport ervan in de tijd bepalen. Dit bepalen ze in een volgende stap ook voor verschillende medicijn-toxine combinaties. Deze unieke dataset, die momenteel nog niet bestaat, gebruiken ze vervolgens om een virtueel niermodel te maken. Met dit computermodel onderzoeken ze op een efficiënte manier een waaier aan medicijn-toxine interacties. Op deze manier kunnen ze niet alleen meer, maar vooral ook andere simuleren dan de beperkte set die experimenteel onderzocht kan worden. Deze waaier aan simulaties moet leiden tot testbare voorspellingen en nieuwe kennis die ze vervolgens weer experimenteel willen bevestigen. Tot slot willen de onderzoekers het virtuele model gebruiken om klinische data te simuleren om een optimale behandeling te berekenen. De onderzoeksresultaten van dit project zullen dus nieuwe inzichten geven in de mogelijk nadelige effecten van bepaalde medicijnen die gebruikt worden bij nierfalen. Bovendien zullen de inzichten ertoe leiden dat bestaande behandelingen geoptimaliseerd kunnen worden.