Mogelijk alternatief voor prednison bij het nefrotisch syndroom

Nu is er een aanknopingspunt gevonden voor de ontwikkeling van zo’n nieuw medicijn. Onderzoekers van het Radboudumc hebben, met steun van de Nierstichting, ontdekt dat de vetverbranding van bepaalde niercellen ontregeld raakt bij NS. De onderzoekers hebben een nieuwe, experimentele stof die de vetverbranding weer normaal maakt. Die stof proberen ze nu uit bij zieke mini-niertjes, gemaakt van menselijke stamcellen.

Wat doet prednison met de nieren?
Onderzoeksleider Jitske Jansen kreeg een Junior Kolff-beurs om te onderzoeken wat prednison precies doet met de nieren. Het onderzoek richt zich op twee vormen van het nefrotisch syndroom: Minimal Change Disease (MCD) en primaire focale segmentale glomerulosclerose (FSGS). Het is niet bekend hoe MCD en FSGS precies ontstaan of wat er in nieren met NS gebeurt bij behandeling. Dat maakt het lastig betere behandelingen te ontwikkelen.

Nierfilters raken lek
De onderzoekers hebben wel een globaal idee hoe MCD en FSGS ontstaan. Jitske: ‘We denken dat het afweersysteem te sterk reageert op prikkels en schade aanricht bij een bepaald type niercellen, de podocyten.’
Gezonde podocyten vormen een nauw gesloten netwerk dat functioneert als een filter. Als podocyten hun vorm verliezen, vallen er gaten in het netwerk en raken de nierfiltertjes lek. Daardoor gaat de patiënt veel eiwitten uit plassen. Vervolgens daalt het eiwit in het bloed, gaat het lichaam vocht vasthouden en wordt de patiënt ziek.

Nadelen van prednison
De onderzoekers hebben ook een globaal idee hoe de behandeling van NS werkt. Ze weten dat het kán helpen om het afweersysteem van een patiënt te dempen, bijvoorbeeld met prednison. Jitske: ‘Helaas is niet te voorspellen bij wie prednison zal helpen en bij wie niet. En vaak komt de aandoening weer terug. Dan is opnieuw prednison nodig.’
Steeds maar weer prednison slikken is zeer vervelend omdat prednison, vooral bij langer gebruik, ingrijpende bijwerkingen heeft. Van groeistoornissen bij kinderen, hoge bloeddruk, botontkalking en suikerziekte tot eeuwige honger, een bol gezicht, heftige stemmingswisselingen en slaap- en huidproblemen.
Bovendien kan prednison niet altijd voorkomen dat de nieren kapot gaan. Bij MCD herstellen de nieren in veel gevallen weer. Maar bij primaire FSGS veranderen vaak steeds meer nierfiltertjes in littekenweefsel, tot er geen werkende nierfiltertjes meer over zijn.’

Prednison helpt niercellen herstellen
Om een nieuw medicijn te ontwikkelen dat beter werkt dan prednison, moeten de onderzoekers eerst begrijpen hoe prednison helpt bij het herstel van podocyten.
Martijn van den Broek, promovendus in Jitske haar onderzoeksgroep: ‘Uit eerder onderzoek bleek dat prednison niet alleen werkt via het dempen van het afweersysteem. Prednison helpt de podocyten ook rechtstreeks bij hun herstel, zodat de podocyten hun gezonde vorm terug krijgen.’
Om dat rechtstreekse herstel te onderzoeken, bootsen de onderzoekers het nefrotisch syndroom na bij ratten. Daarna gebruiken ze state-of-the-art DNA-technieken, genaamd single cell RNA- en ATAC-sequencing.

Jitske: ‘Zo bekijken we in één keer alle 20.000 genen van een individuele, zieke podocyt. En we zien ook hoe de activiteit van al die genen verandert als je prednison toevoegt. Dat is bijzonder, want met eerdere DNA-technieken kon je slechts een paar genen tegelijkertijd bekijken.’

De eerste atlas van zieke genen
Zo ontdekten de onderzoekers welke genen belangrijk zijn bij NS. Martijn: ‘We hebben een ‘atlas van zieke genen’ gebouwd, de eerste in zijn soort.’ In die atlas staan alle genen die actief zijn in podocyten van ratten met nefrotisch syndroom.
‘Eén groep genen blijkt qua activiteit overal ver bovenuit te steken,’ vertelt Jitske. ‘Deze genen zorgen ervoor dat de podocyt geen suikers meer kan gebruiken als brandstof.’
De podocyt gaat in plaats van suikers veel vetten verbranden. Martijn: ‘We hebben sterke aanwijzingen dat het schadelijk is voor podocyten om zoveel vet te verbranden.’ Als de onderzoekers prednison toevoegen, daalt de vetverbranding weer. Martijn: ‘Wellicht geeft dat podocyten net dat duwtje richting spontaan herstel.’

Experimenteel medicijn remt verbranding van vetten
Nu hebben de onderzoekers een nieuwe, experimentele stof die de vetverbranding remt. Martijn: ‘Deze nieuwe stof is elders uitgeprobeerd, bij proefdieren met een hartziekte. Het bleek goed en gericht te werken, met relatief weinig bijwerkingen.’
‘We zijn deze vetverbranding-remmende stof aan het uitproberen op mini-niertjes, gemaakt van menselijke stamcellen’, vertelt Martijn. Mini-niertjes zijn stukjes weefsel van 2 tot 3 millimeter groot met daarin een wirwar van primitieve nierfiltertjes. De onderzoekers kunnen het nefrotisch syndroom nabootsen bij deze mini-niertjes.

Spin-off bedrijf: werkt het ook bij patiënten?
Mocht de nieuwe stof goed werken op mini-niertjes, dan staat Jitske klaar voor de volgende stap. Ze werkt inmiddels in Aken, als onderzoeksgroepsleider bij de universiteit én bij spin-off bedrijf Sequantrix. Jitske: ‘Wij slaan de brug tussen de academische wereld en farmaceutische bedrijven.’
Jitske: ‘Hier onderzoeken we hoe nieren precies kapot gaan. Hoe littekenweefsel ontstaat, welke rol podocyten daarbij spelen en hoe podocyten communiceren met de cellen om hen heen. Die kennis gebruiken we om de nieuwe, vetverbranding-remmende stof verder te ontwikkelen tot een stof die bruikbaar is voor proeven met patiënten. Het zal nog jaren duren. Maar we hopen dat het werkt en we veel NS-patiënten die mokerslag van prednison kunnen besparen.'

Tekst Berber Rouwé