Kolff+-beurs voor eerste stap naar gerichte behandeling aHUS en C3G

Bij mensen met de nierziekten aHUS en C3G is het complementsysteem (een deel van je afweer) op hol geslagen. Daardoor beschadigt dit de eigen nieren. Veelal bestaat de behandeling uit het onderdrukken van het afweersysteem. Dat geeft bijwerkingen, zoals een hogere kans op infecties. “Veel liever pakken we gericht het stukje afweermechanisme aan dat de nieren aanvalt”, vertelt prof. dr. Leendert Trouw. “En dankzij de Kolff+-beurs van de Nierstichting kunnen we een eerste stap in die richting zetten.” Trouw is hoogleraar Complementbiologie en -therapie aan het LUMC, en zette met collega’s aldaar het Complementcentrum op. Ook zit hij in het bestuur van een internationale groep onderzoekers die complementonderzoek doet.

In toom houden
Trouw gaat kijken naar bepaalde antistoffen die mensen met aHUS en C3G aanmaken. Die antistoffen zijn verschillend tussen beide nierziekten. Maar de overeenkomst is dat ze binden aan één van de eiwitten die in gezonde mensen helpen het complementsysteem in toom te houden. Dat eiwit heet complementremmer Factor H. “De antistoffen blokkeren dus deze rem op het complementsysteem”, legt Trouw uit. “Daarom vermoeden we dat die antistoffen aHUS en C3G veroorzaken. Maar bewezen is dat nog niet. Hopelijk gaat dat nu veranderen.”

Bron onbekend
De bron van de antistoffen zelf is trouwens niet bekend. Er zijn theorieën over infecties als trigger. Dat je bijvoorbeeld door een heftige griep antistoffen aanmaakt, die vervolgens per ongeluk ook binden aan Factor H. “Dat zegt nog steeds niets over de onderliggende oorzaak”, benadrukt Trouw. “Ziektes als aHUS en C3G zijn zeldzaam: er moet dus iets zijn waardoor het complementsysteem na een infectie van zijn padje raakt. Tot we daar meer over weten, kunnen we alleen kijken naar het mechanisme waarop dat gebeurt.”
Zonder steun van de Nierstichting en haar donateurs is dit soort onderzoek nauwelijks te financieren. “Farmaceuten stappen pas in als er een potentieel geneesmiddel is dat in het lab blijkt te werken. Om zo ver te komen, moet je eerst uitzoeken hoe een ziekte precies ontstaat. Dat kan nu, dankzij de Kolff+-beurs.”

Antistoffen zetten verschillende schakelaars om
Hoe komt het eigenlijk dat antistoffen tegen Factor H, twee verschillende nierziekten kan veroorzaken? “We weten dat elk deeltje Factor H bestaat uit wel 20 verschillende onderdelen, zogeheten eiwitmodules, waar antistoffen aan kunnen binden”, vertelt Trouw. “En elke eiwitmodule is een soort schakelaar: die verandert de werking van Factor H. Antistoffen die binden aan verschillende eiwitmodules, veranderen dus de werking van Factor H op verschillende manieren.”
Trouw vermoedt bijvoorbeeld dat de antistoffen bij aHUS zorgen dat Factor H-eiwitten niet meer kunnen binden aan cellen die de nierbloedvaten bekleden. Die zijn daardoor onbeschermd tegen aanvallen van het eigen complementsysteem en raken beschadigd. Bij C3G zorgt binding van antistoffen waarschijnlijk dat Factor H het complementsysteem aan zet, in plaats van uit. Dit wekt ontstekingsreacties op in de nierfilters.

Kan nog niet in kweekschaaltje
“Overigens: of het één of meerdere antistoffen zijn die dit doen, weten we nog niet”, vult Trouw aan. Verder zijn in eerder onderzoek antistoffen gevonden voor 10 van de 20 aanlegplaatsen van Factor H. Trouw: “Welke antistoffen binden aan de andere, is ook nog onduidelijk.” Hij gaat daarom alle antistoffen in kaart brengen: welke binden aan welke eiwitmodules van Factor H? En hoe verandert dan de werking van Factor H? Hij doet dat in muizen. “Helaas kan dat niet in een kweekschaaltje. De manier waarop we het onderzoek doen, zorgt er wel voor dat we zo min mogelijk proefdieren nodig hebben.”
Trouw gaat Factor H toedienen bij muizen die genetisch zijn aangepast, zodat ze het eiwit niet kunnen maken. “Zij reageren daardoor sterk op Factor H en gaan na toedienen veel antistoffen maken. Dat hebben we al bewezen in eerder onderzoek.”

DNA van B-cel naar virus
Die aanmaak van antistoffen gebeurt door specifieke afweercellen, de B-cellen. Elke B-cel maakt een specifieke antistof. Trouw haalt uit elk type B-cel het DNA en stopt dat in een aangepast virusachtig deeltje, een faag. Elke faag maakt daardoor één antistof aan en steekt een stukje daarvan naar buiten. Precies het stukje dat kan binden aan één bepaalde Factor-H-eiwitmodule. Trouw: “Zo ontstaat een kweekbakje vol antistofdeeltjes.”
Vervolgens voegt Trouw Factor H toe. Niet de complete deeltjes, maar één van de eiwitmodules. Fagen met de passende antistof zullen binden. De ongebonden fagen verwijdert hij. “Zo checken we voor elke muis-antistof op welk eiwitmodule die past.” Hij start met antistoffen die lijken op antistoffen betrokken bij aHUS en C3G. Met biochemische analyses zoekt Trouw vervolgens voor elke antistof uit, hoe die de werking van Factor H veranderen. “Zo ontdekken we wat die antistoffen precies doen.”

Medicijnen die ziekteproces herstellen
Voor sluitend bewijs moet Trouw vervolgens specifieke antistoffen toedienen aan muizen en kijken of die aHUS of C3G krijgen. Dat gebeurt in vervolgonderzoek. “Het project dat we nu doen gaat één jaar duren. Het leert ons meer over het ziekteproces binnen het complementsysteem dat aHUS en C3G veroorzaakt. Gewapend met die kennis, kunnen we aan de slag om medicijnen te ontwikkelen die dit specifieke proces herstellen.”